血清胃蛋白酶原对早期胃癌检测的研究进展

吴冠楠 综述，姚学权，刘福坤 审校

(1.南京中医药大学第一临床医学院，南京 210046；2.江苏省中医院肿瘤外科，南京 210029)



·综 述·

血清胃蛋白酶原对早期胃癌检测的研究进展

吴冠楠1综述，姚学权2△，刘福坤2审校

(1.南京中医药大学第一临床医学院，南京 210046；2.江苏省中医院肿瘤外科，南京 210029)

胃癌； 胃蛋白酶原； 早期筛查； 临床运用

2010年中国国家癌症中心报道，胃癌病死例数占同期恶性肿瘤病死总例数的14.71%[1]。自1962年日本胃癌研究会提出早期胃癌概念后，早期胃癌术后5年生存率可达80%以上。故胃癌的早发现、早治疗成为提高患者生存质量，降低病死率的重要途径。我国至今尚无全国性的筛查胃癌前期病变的生物学指标，胃癌的早期发现率不高,一旦确定已是晚期。近年来肿瘤标志物的研究和应用成为热点，利用血清胃蛋白酶原(PG)进行早期胃癌普查及胃癌预防干预已经在日本施行多年，PG检测目前在我国还未普及，利用PG进行早期胃癌普查,尤其是胃癌前期病变在国外积累了相当经验，现就此作一综述。

1 PGⅠ与PGⅡ

PG即胃蛋白酶的无活性前体，由375个氨基酸组成的蛋白多肽链构成,相对分子质量约为42×103,Samloff[2]根据其生化性质和免疫原性，分为2个亚群，1～5组免疫原性近似,称为PGⅠ，主要由胃黏膜细胞及颈黏液细胞分泌；6～7组被称为PGⅡ，主要分泌于全胃腺体及十二指肠Brunner腺，胰腺和前列腺也可少量表达。健康者血清PGⅠ含量是PGⅡ的6倍[3]。因为胃几乎是PG的唯一来源,所以血清PGⅠ和PGⅡ的改变直接反映了胃黏膜不同部位泌酸腺体细胞的状态，PGⅠ是反映胃泌酸腺细胞功能的指标，胃酸分泌增加时，血清PGⅠ水平升高；胃酸分泌减少时，则PGⅠ水平降低，PGⅠ/PGⅡ比值(PGR)的进行性降低提示胃黏膜萎缩。PGⅡ升高与胃底腺萎缩、胃上皮化生或假幽门腺化生、异型增殖有关；PGⅡ含量升高提示胃黏膜慢性炎性，这种炎性反应与自身免疫反应相关。近年来国内外研究表明，PG及其比值的改变对胃部疾病及胃癌的诊断具有一定参考价值，检测PGR可起到了解胃底腺黏膜状况的“血清学活检”的作用[4]。

2 PG与胃癌筛查

国内一项关于PG的对比研究表明PGⅠ≤70 μg/L和PGR≤6时，PG对胃癌预测的敏感性和特异性分别是62.1%和94.2%[5]。Miki[6]通过10年的对比研究，认为PG检测结合抗幽门螺杆菌IgG抗体检测可以广泛地应用于胃癌高危人群的筛查，并提出了“ABC”筛查法，根据患者罹患胃癌的危险程度，将患者分为4组，配合内镜进行第2次筛查，即克服了单独运用PG法难以筛查PG阴性胃癌的高危人群，特别是弥漫型胃癌，有效提高了检出率，也提高了检测效率，为大范围筛查提高了筛选人群。日本有众多PG的临床研究，PG检测在中国尚未普。李月红等[7]研究报道，PGⅠ≤60 μg/L和PGR≤6是中国胃癌高发区人群胃癌和慢性萎缩性胃炎较为合适的界定值。吴志成等[8]认为PGR为4.52时，对胃癌的敏感性为96.7%、特异性为69.6%。国内相关研究差异较大，但PG比值下降而胃癌风险加大，与国外研究结果一致。由于中国PG检测尚未普及，符合地区差异的区间有待建立，建议PG检测结合其他肿瘤标志物进行联合筛查，弥补单一检测物的不足，提高筛查的阳性率。付明生等[9]联合检测PG比值和CA724提示，血清PGR=2.78时诊断胃癌的敏感性为72.7%，特异性为77.2%，CA724=15.77 μg/L时诊断胃癌的敏感性为88.9%，特异性为97.2%，PGR联合CA724诊断胃癌阳性率为89.0%。黄容旺等[10]研究表明PG联合RegⅣ具有较高的灵敏性及特异性，敏感性为83.3%，特异性为78.2%。虽然胃癌标志物的一些联合检测可以提高检出率，但值得注意的是，某些联合检测的方法虽然可以提高敏感性，但是也会降低其特异性，所以联合检测时，首先要选择特异性较强的标志物。

3 PG与lauren分型

Enomoto 等[11]通过对胃癌筛查的横向对比显示，PG检测与数字化钡剂造影对早期胃癌的检出率几乎相同，但是PG检测能够发现更小范围的胃黏膜癌，故认为PG检测能够发现钡剂造影难以发现的早期肠型胃癌，但对弥漫型胃癌不敏感，建议联合其他检查手段，对患者进行分类，筛选高危人群提高筛查率。Shikata等[12]14年的纵向对比研究中，通过对24 46例患者PG检测结果进行对比，认为PG可以较好、准确的反映胃黏膜功能，PGⅠ及PGR明显降低提示与肠型胃癌高度相关，但与弥漫型胃癌相关性不大，同时认为弥漫型胃癌比例增高，会降低PG检测率。日本有一项10年纵向研究报道，采用PGⅠ≤70 μg/L，PGⅠ/Ⅱ≤3作为截点值筛选通过级联发生的肿瘤是一个比较准确的方法，同时发现另一组胃癌高发者，无胃部萎缩，由PGⅠ>70 μg/L，PGⅠ/Ⅱ≤3.0筛选，趋向于发展成弥漫型胃癌[13]。弥漫型胃癌侵袭性较强，多发生浆膜浸润，可较早出现淋巴结转移，且有家族史倾向，预后差[14]。

Correa等[15]提出的肠型胃癌发生的多步假说已被广泛认同，肠型胃癌的发生是一个从肠上皮化生到不典型增生，最终形成胃癌的多步骤渐进的病变过程，肠型胃癌形成后，主细胞数量减少，PGⅠ分泌减少;而PGⅡ由于分泌部位较多，所受影响较小，变化不大，故PGR比值降低。

最新的全组基因分析表明弥漫型胃癌发病过程与基因密切相关，与幽门螺杆菌感染引起的胃黏膜自身炎性反应具有相关性，与萎缩性胃炎无相关性[16]。Ito等[17]对已确诊的42例弥漫型早期胃癌患者(病变位于黏膜及黏膜下)运用RIA法进行PG检测，发现PGⅡ≥30 ng/mL是其危险因素，进而认为高含量的PGⅡ和弥漫型胃癌显著相关。贺超奇等[18]以PGⅠ≤70 μg/L且PGⅠ/Ⅱ≤3.0为阳性标准，发现血清PG阴性患者比阳性患者淋巴转移率、远处转移发生率较高，并且PG阴性和胃癌高临床分期显著相关，提示血清PG阴性是胃癌不良预后的独立预测因子，与国外研究结果基本一致。

4 PG鉴别良、恶性胃溃疡

Iijima等[19]通过研究发现，PG作为反映胃黏膜泌酸功能的指标，具有显著的相关性，能够提高对上消化道疾病诊断的准确性。目前我国良、恶性胃溃疡的鉴别主要依靠内镜检查，缺乏有效的实验室诊断方法。内镜检查价格贵且操作复杂,对浅表型等不明显溃疡，活检尚有难度。国内相关研究表明通过检测血清PGⅠ、PGⅡ的水平及动态观察PGR值的变化，对胃溃疡及溃疡性胃癌的鉴别诊断具有重要的临床意义[20]。主要机制：(1)胃十二指肠溃疡中患者的胃酸分泌较多，其主细胞及壁细胞分泌增加，进而刺激PG分泌。(2)溃疡的发生会直接导致黏膜损伤，过量的PGⅠ、PGⅡ进入到血液循环，引起检测结果升高。而在胃癌患者中，由于胃黏膜细胞萎缩，胃黏膜细胞分泌降低，致癌因子还会致使胚细胞内的PG基因受损且发生突变造成分泌PGⅠ功能降低，出现PGR降低。

5 PG与胃癌进展

有学者研究报道随着胃癌病情的进展，致癌因子损害了细胞中PG基因，从而诱使基因产生突变，进而失去分泌PGⅠ的能力;基因突变的细胞还可更新黏膜细胞，使PGⅠ的分泌持续降低，故进展期胃癌患者的 PGⅠ、PGR水平降低较早期胃癌更加明显[21]。马颖杰等[22]研究显示，进展期胃癌组与早期胃癌组比较PGⅠ、PGR下降，差异有统计学意义(P<0.05),提示血清PGⅠ/PGR可以作为检测胃癌预后指标。Iino等[23]认为PG检测作为一种非侵入性手段，通过手术前后患者PG水平的变化，动态监测内镜下治疗早期胃癌后病情的进展与否。

6 总 结

我国地域差异大，研究方法尚不统一，血清PG筛查胃癌的诊断临界值存在较大区别，建立国家级的胃癌筛查计划，需要考虑不同地区的相关差异性，有待大样本、多中心和前瞻性的研究结果。PG检测作为一种有效的筛查手段具有：(1)不需胃镜检查，患者易于接受。(2)可多次检查，便于动态监测病情。(3)检查费用低，适用于大范围筛查，筛选出胃癌高危人群，结合胃镜检查，提高早期胃癌的检出率。PG作为一种非侵入性手段，可以对不能进行胃镜检查的患者提供帮助，作为动态观察病情的一种检测指标。随着临床研究的进一步深入，血清PG检测可成为一种鉴别胃癌分型及良、恶性胃溃疡的参考手段，为临床判断患者病情提供依据。

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10.3969/j.issn.1672-9455.2015.14.067

A

1672-9455(2015)14-2126-03

2014-12-22

2015-02-18)

△通讯作者，E-mail：suf8885@gmail.com。