心肌营养素-1在新生儿缺氧缺血性脑病中的变化及与心肌损伤的相关性研究

刁玉巧，江 莲，曲 凡，张会芬，沈 颖，李力敏

(河北医科大学第四医院儿科，石家庄 050011)



·论 著·

心肌营养素-1在新生儿缺氧缺血性脑病中的变化及与心肌损伤的相关性研究

刁玉巧，江 莲，曲 凡，张会芬，沈 颖，李力敏

(河北医科大学第四医院儿科，石家庄 050011)

目的 探讨血浆心肌营养素-1(CT-1)在新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)中的变化，并分析其与心肌损伤的相关性。方法 该院儿科收治的足月HIE患儿45例(轻度15例、中度24例、重度6例)，分为心肌损伤组19例和非心肌损伤组26例。20例健康新生儿作为健康对照组。使用双抗体夹心酶标免疫分析法检测血浆CT-1水平。应用多普勒超声心动仪测定心输出量(CO)、左室射血分数(EF)、左室短轴缩短率(FS)。结果 轻、中、重度HIE血浆 CT-1水平较健康对照组均明显升高，差异有统计学意义(P<0.01)，中、重度与轻度HIE比较，CT-1水平也明显升高，差异有统计学意义(P<0.01)。心肌损伤组血浆CT-1水平较非心肌损伤组明显升高，差异有统计学意义(P<0.01)。心肌损伤组急性期血浆CT-1水平明显高于恢复期，差异有统计学意义(P<0.01)。HIE患儿急性期CO、EF、FS明显降低，且CT-1水平与CO、EF、FS均呈显著负相关。结论 HIE患儿急性期血浆CT-1水平升高，且检测血浆CT-1水平有助于早期诊断心肌损伤，判断病情，并能反映其心功能变化。

心肌营养素-1； 缺氧缺血性脑病； 心肌损伤； 心功能

新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)是围生期窒息的严重并发症，部分患儿可留有不同程度神经系统后遗症，尤其是中、重度HIE常合并不同程度的心肌损伤导致心功能不全，进一步引起脑灌注减少，加重脑损伤。近年来研究表明，心肌营养素-1(CT-1)是反映心肌损伤的新标志物，在心血管疾病中的作用备受关注。本研究通过观察HIE患儿血浆CT-1水平的变化，分析其与心肌损伤的相关性，探讨其在HIE中的检测价值及临床意义。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 HIE组：随机选择2012年6月至2013年12月该院儿科收治的足月 HIE患儿45例，其中轻度15例，中度24例，重度6例；男24例，女21例；平均胎龄(39.1±1.4)周；平均体质量(3.38±0.82)kg；平均日龄(1.28±0.95)d；剖宫产24例，顺产21例。全部病例符合《儿科学》(7版)中新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准[1]。其中15例HIE患儿(轻度3例、中度5例、重度7例)行彩色多普勒超声心动图检查。参照《新生儿缺氧缺血性脑病》心肌损伤标准[2]，将HIE组分为心肌损伤组19例和非心肌损伤组26例。健康对照组：同期该院产科出生的正常足月新生儿20例。2组研究对象的性别、胎龄等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。全部患儿均排除先天或获得性心脏病，均符合孕母体健，孕期无明确感染及用药史，并除外心脏疾病及代谢性疾病，家长均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 标本采集 所有研究对象于出生后3 d内(急性期)采集外周静脉血4 mL，心肌损伤组另于出生后7～14 d(恢复期)再次采集标本。其中2 mL加入EDTA-K2抗凝试管，30 min内离心(1 000 r/min，15min)，留取血浆于-80 ℃低温保存，3个月内进行CT-1检测。另2 mL置促凝管，2 h内检测血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)及心肌肌钙蛋白I(CTnI)。

1.2.2 检测方法 CT-1检测采用美国ADL公司Rat anti-human Cardiotrophin-1试剂盒，应用双抗体夹心酶标免疫分析法。CK-MB使用美国Beckman公司全自动生化分析仪LX-20检测，试剂购自北京利德曼生化技术有限公司。CTnI采用美国Manlter Access2化学发光仪检测，试剂购自美国Beckman Coulter公司。健康对照组及其中15例HIE患儿于急性期安静状态下应用美国GE公司VIVId7彩色多普勒超声心动仪检测心功能指标：心输出量(CO)、左室射血分数(EF)、左室短轴缩短率(FS)。

2 结 果

2.1 不同程度HIE患者急性期血浆CT-1、CK-MB、CTnI水平结果比较 健康对照组、轻、中、重度HIE组之间血浆CT-1水平比较，差异有统计学意义(F=355.99，P<0.01)。轻、中、重度HIE组与健康对照组比较，CT-1水平明显升高，差异有统计学意义(P<0.01)；中、重度组与轻度组比较，CT-1水平明显升高，差异有统计学意义(P<0.01)。经直线相关分析，血浆CT-1水平与CK-MB、CTnI均呈显著正相关(r分别为0.57、0.62，均P<0.05)。见表1。

表1 不同程度HIE患者急性期血浆CT-1、CK-MB、CTnI水平结果比较

注:与对照组比较,*P<0.01;与轻度HIE组比较,△P<0.01。

2.2 心肌损伤组和非心肌损伤组患者血浆CT-1水平结果比较 HIE患儿合并心肌损伤组血浆CT-1水平较非心肌损伤组明显升高，差异有统计学意义(t=7.66，P<0.01)。见表2。

表2 心肌损伤组和非心肌损伤组患者血浆CT-1水平结果比较

注：t=7.66；P<0.01。

2.3 HIE合并心肌损伤患儿血浆CT-1水平的动态变化 HIE合并心肌损伤患儿急性期和恢复期血浆CT-1水平分别为(249.29±35.13)、(157.21±19.13) pg/mL，恢复期血浆CT-1水平较急性期显著下降，差异有统计学意义(t=8.05，P<0.05)。

2.4 HIE急性期心功能的变化 HIE患儿CO值为(0.39±0.02)L/min,较健康对照组[(0.87±0.13)L/min]明显降低，差异有统计学意义(t=1.72，P<0.05)；EF值为(57±2.45)%，较健康对照组[(72.87±17.00)%]明显降低，差异有统计学意义(t=1.67，P<0.05)；FS值为(28±3.82)%，较健康对照组[(36.81±8.41)%]明显降低，差异有统计学意义(t=1.65，P<0.05)。经直线相关分析，血浆CT-1水平与CO、EF、FS均呈显著负相关(r分别为-0.72、-0.80、-0.89，均P<0.05)。

3 讨 论

HIE是围生期新生儿脑损伤常见病因，窒息缺氧导致HIE的同时也可引起多脏器缺氧缺血性损害，心脏是易受损的重要器官之一，目前心脑损伤仍是围生期两大主要病死原因[3]。新生儿心肌代偿功能差，心肌损伤后可导致脑灌注量减少，进一步加重脑损伤[4-5]。新生儿心肌损伤临床表现多样，早期缺乏特异性，易被忽视，延误治疗。据有关研究报道，新生儿窒息时心肌损伤发生率为40.0%，有的高达73.3%，心力衰竭发生率达33.3%[6]。因此HIE合并心肌损伤的早期诊断和治疗对HIE的恢复相当重要。

CT-1主要存在于心脏组织，属白细胞介素-6(IL-6)家族新成员，可保护心肌、抑制心肌细胞凋亡，调节血流动力学，是近年来反映心肌损伤的一个新检测指标，也是目前心肌缺血-再灌注损伤发病机制研究领域的研究热点[7]。已有研究表明，急性心肌梗死(AMI)患者血浆CT-1水平明显升高，CT-1可早期诊断AMI发生后心肌损伤，是反映患儿心力衰竭病情严重程度的可靠指标，且能反映心功能[8-11]。

本研究结果显示，HIE急性期血浆CT-1水平明显高于健康对照组，CT-1水平变化与CK-MB、CTnI呈正相关，合并心肌损伤组血浆CT-1水平较非心肌损伤组明显升高，差异有统计学意义(P<0.01)，提示CT-1的升高可反映HIE心肌损伤。相关研究报道，CT-1可减轻缺血-再灌注损伤、拮抗心肌细胞凋亡[12]。缺氧复氧损伤对心肌细胞伤害较大，缺氧后适应可减少心肌细胞缺氧复氧损伤，联合CT-1后保护作用明显加强[13]。因此推测其升高可能是一种内源性保护机制，在一定程度上维持了心肌细胞的存活，减轻心脏损伤。

本研究结果表明，不同程度HIE血浆CT-1水平与健康对照组比较，均明显升高，且与HIE病情分度密切相关，随HIE病情加重，升高更为明显。分析原因为：HIE窒息早期由于器官血流再分布，导致肺、肾、胃肠道血流下降，而心、脑、肾上腺血流增加，以维持重要脏器血流供应。当缺氧持续时，由于呼吸循环功能的继续恶化导致脑、心等组织缺氧缺血。HIE程度越重，心肌损伤程度也越重，从而使血浆CT-1水平升高更明显。因此检测CT-1水平可间接判断HIE病情。

以往有研究认为，心力衰竭患者CT-1水平升高与心脏容量或压力符合增加牵拉心肌细胞有关[8]。本研究通过进一步动态观察HIE血浆CT-1水平，结果提示恢复期血浆CT-1水平较急性期显著下降。HIE合并心肌损伤患儿在缺氧状态下，肺血管收缩，肺循环压力和阻力升高，右心室负荷增加，心室壁张力及容量负荷增加，从而牵拉心肌细胞，可引起循环中CT-1水平升高；恢复期血浆CT-1水平较急性期显著下降，与患儿在缺血缺氧状态缓解后，肺循环压力和阻力缓解，右心室负荷减轻，同时经治疗后受损心肌细胞逐渐恢复有关。

轻、中、重度HIE患儿心功能均有不同程度降低。严重窒息、缺氧缺血性脑病由于低氧血症和酸中毒直接损害心肌细胞，甚至坏死，导致不同程度的心脏功能损害。同时，缺氧、缺血使新生儿肺循环和体循环阻力加大，心脏前后负荷、心室工作量增加，心肌不仅缺血缺氧，而且耗氧量增加致心功能不全，甚至衰竭，进而导致大脑进一步损害。因此，维持正常心功能对挽救患儿生命，改善预后，减少神经系统后遗症具有重要意义。新生儿心功能不全临床表现多种多样，可表现为心力衰竭，也可能只有短暂的呼吸增快，甚至无任何症状。对于这种患儿仅根据临床表现不能对其功能作出正确判断。超声心动图能及时发现心功能异常改变，可发现一些亚临床型心功能不全患儿，早期客观评价。CO是反映心功能的综合指标，EF、FS是判断心脏收缩功能的敏感指标。本研究结果显示，HIE急性期患儿CO、EF、FS均有不同程度降低，血浆CT-1水平升高与CO、EF、FS下降均显著相关，说明血浆CT-1水平能早期反映HIE时心功能状态。

综上所述，对HIE患儿检测血浆CT-1水平有助于判断HIE是否合并心肌损伤及HIE的病情程度，并能反映其心功能变化，可作为临床早期干预、判断预后、指导治疗的参考指标。同时，CT-1也有望为心肌损伤的治疗提供一条新的途径。

[1]沈晓明,王卫平.儿科学[M].7版.北京：人民卫生出版社，2008：102-105.

[2]韩玉昆,许植之,虞人杰.新生儿缺氧缺血性脑病[M].北京：人民卫生出版社，2000：30-31.

[3]薛丹,陈贻骥.新生儿心肌损伤诊断的研究进展[J].临床儿科杂志，2012,30(9)：891-894.

[4]Smith B.American academy of pediatrics(新生儿复苏教程)[M].叶鸿瑁,虞人杰,译.北京：人民卫生出版社，2012:1-5.

[5]刘淑芳,虞人杰.新生儿窒息后心肌损害诊断的进展[J].中华围产医学杂志，2013,16(12)：712-716.

[6]安彩霞,毛庆花,林立星,等.新生儿窒息后心肌损害的诊疗进展[J].中国优生优育，2013,19(1)：50-55.

[7]Freed DH,Cunnington RH,Dangerfield AL,et al.Emerging evidence for the role of cardiotrophin-1 in cardiac repair in the infarcted heart[J].Cardiovasc Res,2005,65(4):782-792.

[8]张汝新,杨青,王斯闻,等.急性心肌梗死患者血浆心肌营养素-1的变化及阿托伐他汀的干预作用[J].中国现代医学杂志，2012,22(9)：78-80.

[9]殷国田,何益群,解娜,等.血浆心肌营养素-1在心力衰竭患儿中的变化及意义[J].中华实用儿科临床杂志，2013,28(13)：1000-1002.

[10]许力壮,罗滨,单爱军,等.冠状动脉旁路移植术前后心肌营养素-1的变化[J].心肺血管病杂志，2014，33(1)：31-33.

[11]刘玉峰,耿召华.心肌营养素-1与慢性心力衰竭的研究新进展[J].心血管病学进展,2013,34(4)：516-519.

[12]李菊香，鲍慧慧，万磊,等.SOCS1介导CT-1对心肌细胞急性缺氧复氧损伤的保护作用[J].山东医药，2011,51(12)：48-50.

[13]周贻军,赵亚男,赵鑫,等.缺氧后适应与心肌营养素-1对心肌细胞缺氧复氧的保护作用及机制探讨[J].山东医药，2013，53(44):7-9.

Changes of plasma cardiotrophin-1 in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy and its correlation with myocardial injury*

DIAOYu-qiao,JIANGLian,QUFan,ZHANGHui-fen,SHENYing,LILi-min

(DepartmentofPediatrics,FourthHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang,Hebei050011，China)

Objective The level of plasma cardiotrophin-1(CT-1)in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy(HIE)was observed to explore the correlation between its change and myocardial injury.Methods 45 neonates with HIE (including 15 minor,24 moderate and 6 severe) were divided into 2 groups:19 cases with myocardial injury,26 cases without.20 healthy neonates were selected as the control group.The level of plasma CT-1 was detected by double-antibody sandwich enzyme immunoassay method.CO,EF and FS were measured by Doppler echocardiography.Results Levels of plasma CT-1 in neonates with minor、moderate and severe HIE were significantly increased than those in normal neonates(P<0.01).Also CT-1 levels of neonates with moderate and severe HIE were increased significantly than those with minor(P<0.01).Levels of plasma CT-1 in neonates with myocardial injury were much higher than those without myocardial injury(P<0.01).In neonates with myocardial injury,CT-1 levels significantly decreased in the convalescent phase compared with those in the acute phase(P<0.01).CO,EF and FS of HIE neonates significantly reduced in acute phase,which were negatived correlated with the level of CT-1(P<0.05).Conclusion The plasma CT-1 level in neonates with HIE significantly increases in the acute phase.The early diagnosis of myocardial injury,judgment of HIE situation and the change of heart function can be discovered by measuring CT-1 value.

cardiotrophin-1； hypoxic-ischemic encephalopathy； myocardial injury； cardiac function

河北省科技计划项目(12277770)。

刁玉巧，女，硕士，副主任医师，主要从事临床儿科疾病研究。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.12.010

A

1672-9455(2015)12-1684-02

2014-12-25

2015-02-15)