高强度聚焦超声治疗胰腺癌的研究进展

陈依静(综述)，许　青(审校)

(同济大学附属第十人民医院肿瘤科，上海 200072)

高强度聚焦超声治疗胰腺癌的研究进展

陈依静△(综述)，许青※(审校)

(同济大学附属第十人民医院肿瘤科，上海 200072)

摘要：高强度聚焦超声(HIFU)是一种无创局部热消融技术，适用于多种良恶性实体肿瘤的治疗。胰腺癌起病隐匿，恶性程度高，多数患者确诊时已失去手术机会，且化疗、放疗效果欠佳，故需要新的治疗手段改善现状。临床研究显示，HIFU作为综合治疗手段可能提高胰腺癌患者的治疗有效率、中位生存期及1年生存率，改善患者的生活质量。

关键词：胰腺癌；高强度聚焦超声；综合治疗；有效率；中位生存期

早在1942年,Lynn等[1]就引入了聚焦超声的概念，试图通过体外聚焦超声，破坏中心焦点的病灶区达到无创治疗的目的。目前，高强度聚焦超声(high-intensity focused ultrasound，HIFU)作为一种新型治疗技术已应用于临床，并由于其无创、术后恢复快、患者痛苦小等优势，在最近的十年中被广泛用于多种实体肿瘤的治疗，如子宫肌瘤、胰腺癌、前列腺癌等[2-3]。2011年全球肿瘤统计学资料显示，在发达国家胰腺癌的发病率居第9位，而病死率男性居第5位，女性居第4位[4]。胰腺癌起病隐匿，约80%的患者在发现时即无法手术治疗，5年生存率低于1%，无治疗患者中位生存期为3个月，而经过治疗的患者中位生存期也仅为6～12个月[5]。HIFU 作为一种能引起局部组织凝固性坏死的治疗手段，为胰腺癌的综合治疗提供了新的可能。现就HIFU治疗胰腺癌的研究进展予以综述。

1HIFU的作用机制

HIFU的作用机制主要为热消融，探头发射聚焦的超声波，在中心位置被组织吸收后会转化为热能，HIFU治疗系统通过探头将超声波汇聚于一点，使该点温度瞬时升高，可达65 ℃以上[6]，引起局部点状凝固性坏死，苏木精-伊红染色下可见靶区组织核固缩、细胞碎片等[7]。通过“点点成线，线线成面，面面成体”完成整个病灶的热消融治疗。另外，超声还具有空化作用、声化学作用，产生冲击波、液体微射流等机械作用，这对组织细胞也会引起物理、化学改变，影响细胞生物学功能[8]。也有研究发现，HIFU可能有促进肿瘤抗原释放，诱导机体免疫反应[9-10]，甚至制备肿瘤疫苗[11]等作用。

2HIFU的设备

HIFU发展至今已有数个公司经开发了多个治疗系统。从治疗方式上主要可分为两种，即体外照射和经直肠照射。直接体外照射是主要的治疗模式，系统包括ExAblate(InSightec公司，以色列)、CZ901(绵阳索尼克电子有限责任公司，中国)、重庆海扶HIFU系统(重庆海扶医疗科技股份有限公司，中国)、Sonablate500(Focus Surgery公司，美国)、FEB-BY系列HIFU系统(北京源德生物医学工程股份有限公司，中国)；经直肠照射的治疗系统有Ablatherm(EDAP公司，法国)[12]。另外，从治疗时采用的监控设备又可分为超声监控和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)监控的治疗系统。超声为最初治疗采用的监控手段，其优点为成像迅速、设备成本低；MRI是新近开发研制的监控系统，其对软组织的分辨率明显高于超声或CT；更重要的是，各种组织对超声的吸收存在差异，导致产生瞬时高温的温度差异，而MRI不仅能对组织成像，同时能反映该部位的温度，确保靶区达到能引起组织坏死的温度[13]。

3HIFU治疗胰腺癌的优势

HIFU治疗胰腺癌的优势包括：①胰腺为腹腔深部器官，其他微创手段(如射频消融术等)较难达到病灶；②HIFU治疗不损伤直径>0.2 mm的血管[14]，故部分侵犯肠系膜上静脉、门静脉等无法手术的胰腺癌患者仍可接受HIFU治疗，甚至在HIFU术后癌组织易与血管剥离，有可能获得手术切除胰腺癌的机会；③对于一般情况差、无法耐受手术的患者，也可通过HIFU行局部治疗，对老年胰腺癌患者的临床研究显示，老年人HIFU术后未见并发症，可缓解疼痛、改善生活质量[15-17]；④HIFU治疗胰腺癌安全、可靠[18-20]。Wang等[18]对224例晚期胰腺癌患者行HIFU治疗，未观察到严重并发症(如皮肤烧伤、损伤出血、胃肠道出血或消化道穿孔)；个别案例血清淀粉酶水平升高，胃肠道功能紊乱(如腹胀、厌食与轻微的恶心等)均在术后恢复，仅1例因疾病进展出现梗阻性黄疸。

4HIFU对胰腺癌患者生存期的影响

通过检索PubMed、Embase和中国生物医学文献服务系统(Sinomed)数据库，共检索到HIFU治疗胰腺癌相关临床研究89篇，其中随机对照研究共14篇[21-34]，见表1。胰腺癌患者不治疗的中位生存期<3个月，治疗的患者为6～12个月[5]。吉西他滨是国内外临床上治疗胰腺癌的一线用药，单用吉西他滨治疗晚期胰腺癌有效率为20%～30%，中位生存期为4.2～5.5个月，1年生存率低于20%[35-37]。对中、晚期患者行HIFU治疗，中位生存期为10.65个月和12.35个月，1年生存率分别为41.66%和40.91%[21，23]。晚期胰腺癌患者HIFU治疗后，中位生存期为7.43个月，1年生存率为15%，与单药吉西他滨治疗相仿[17]，提示HIFU治疗胰腺癌有一定疗效，但仍需更多临床研究予以佐证。

5HIFU与胰腺癌综合治疗

5.1HIFU联合静脉化疗HIFU联合静脉化疗对照单纯化疗临床研究共5项[25-26,31,33-34]，其中4项研究显示联合治疗较单纯化疗有更高的有效率[25-26,31,33]，2项研究表明两者差异有统计学意义[26,33]，提示HIFU联合治疗能增加化疗疗效。中位生存期和1年生存率也提示联合治疗较化疗更有优势。其可能的机制为：①HIFU治疗的局部高温及机械作用改变肿瘤细胞膜的通透性，Niu等[6]发现，虽然HIFU术后部分细胞保持细胞形态，但电镜扫描示细胞结构模糊、核膜破裂、细胞内出现空泡等，使药物更易进入细胞，细胞内药物浓度提高，增强了化疗药物疗效；②逆转肿瘤细胞多药耐药，Zhai等[38]对肝癌多药耐药细胞株HepG2/Adm的研究发现，HIFU照射后的细胞对阿霉素等化疗药物治疗更敏感，且P糖蛋白表达降低。

5.2HIFU联合三维适形放疗(three-dimensional conformal radiotherapy,3DCRT)HIFU联合3DCRT随机对照研究共1项，HIFU、3DCRT及联合方案治疗中晚期胰腺癌的有效率分别为40.91%、43.83%和63.64%，中位生存期为12.35、12.43和17.64个月，1年生存率为40.91%、41.38%和59.09%，但差异均无统计学意义[23]。该研究提示，两种局部治疗联合可能存在协同作用，HIFU治疗为细胞非特异杀伤，对放疗不敏感的乏氧细胞和S期细胞对HIFU则有高敏感性。另一方面，HIFU治疗为“点点成线，线线成面，面面成体”原理覆盖肿瘤病灶，若点与点未重叠，部分肿瘤组织可能达不到引起坏死的温度，而3DCRT中靶区内组织均受到放射治疗，包括HIFU 治疗的肿瘤残余灶。故两者联合可能达到更好的局部治疗目的，需要后续更多的临床试验进行验证。

表1　高强度聚焦超声治疗胰腺癌随机对照研究

aP<0.05,bP<0.01；“-”：文中无相关信息；有效率：HIFU标准根据肿块无血流灌注区面积等计算;3DCRT:三维适形放疗；RECIST：实体瘤的疗效评价标准

5.3HIFU联合其他治疗对HIFU联合动脉灌注化疗[16,19]、HIFU联合腹腔化疗[30]、HIFU联合中药治疗[32]等研究发现，联合治疗方法在有效率、生存期、生活质量改善方面均有一定的优势，提示HIFU联合其他治疗可能使患者获得更多临床获益。

6HIFU治疗胰腺癌临床研究现状

目前，国外尚缺乏HIFU治疗胰腺癌的随机对照临床研究，仅有少量描述性研究，研究对象均为Ⅲ、Ⅳ期，有研究报道中位生存期为12.4个月和10.3个月，均高于吉西他滨单药化疗的中位生存期4.2～5.5个月[39-40]。Lee等[40]的临床研究中，3例HIFU联合化疗患者的生存期分别为26.0、21.6和10.6个月，前2例患者在截止该文投稿时仍存活，另1例在HIFU联合化疗治疗后1年获得了手术治疗机会。

7小结

HIFU治疗实现了真正的无创治疗，是非常有前景的治疗手段。综合目前随机对照研究结果，提示HIFU可能成为胰腺癌综合治疗的一种有效手段，但目前的临床研究普遍存在样本量较少的不足，尚需大规模的临床研究结果确定HIFU在胰腺癌治疗中的地位。另外，HIFU在肿瘤治疗中的作用仍在不断开发，如通过声热作用控制药物释放[41-42]、逆转耐药[38]等，相信通过努力能为胰腺癌的治疗提供更有效的方案。

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Advances of High-intensity Focused Ultrasound on the Treatment of Pancreatic CancerCHENYi-jing,XUQing.(DepartmentofMedicalOncology,ShanghaiTenthPeople′sHospital,TongjiUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200072,China)

Abstract：High-intensity focused ultrasound(HIFU) is a non-invasive technique used for thermal ablation in multiple benign and malignant solid tumors.Pancreatic cancer has a dismal prognosis,and most patients are diagnosed at an inoperable stage.Chemotherapy and radiation therapy is not satisfactory enough.So,there is an urge need for new treatments to improve the situation.Clinical trials suggest that HIFU,as part of the comprehensive treatment for patients with pancreatic cancer,may increase the effective rate,median survival time,1-year survival rate and improve the quality of life.

Key words：Pancreatic cancer; High-intensity focused ultrasound; Comprehensive treatment; Effective rate; Median survival time

收稿日期：2014-10-30修回日期：2015-01-27编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.021

中图分类号：R735.9； R454.3

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)17-3130-04