21-三体综合征与儿童血液系统疾病

冉云霓 综述，肖剑文 审校

(重庆医科大学附属儿童医院 400014)



·综 述·

21-三体综合征与儿童血液系统疾病

冉云霓 综述，肖剑文△审校

(重庆医科大学附属儿童医院 400014)

唐氏综合征； 急性白血病； 暂时性骨髓增殖性疾病

唐氏综合征(DS)即21-三体综合征，以其典型的特殊面容和认知损害、高发消化道畸形、心脏缺陷、内分泌及免疫缺陷等先天畸形为特征[1]。研究发现，DS患儿容易发生多种血液系统疾病，如DS患儿可发生巨红细胞症、短暂性血小板计数异常、暂时性骨髓增殖性疾病等，急性白血病的患病风险显著高于健康者[2]；但与之相反的是，除了视网膜母细胞瘤和生殖细胞瘤以外，DS患儿发生其他实体肿瘤的风险较低[3]。这一现象提示21号染色体可能既促进白血病发生，同时又携带有其他实体瘤的抑癌基因。此外，许多研究也表明，DS患儿的白血病细胞具有许多特征，能影响其化疗时的应答。本文总结与DS相关最常见的血液系统疾病特点，讨论DS合并白血病的治疗方法及其影响，综述如下。

1 概述

不同年龄阶段的DS患儿可能表现出不同的造血系统异常，主要的血液系统疾病及其特点见表1[2]。

表1 与DS相关的主要血液病特点

基于以上数据及特征，目前建议DS患儿出生后2个月后、未到2个月但出现暂时性骨髓增殖性疾病(TMD)或白血病表现时均应进行血常规及白细胞分类检查。如果血常规及白细胞分类正常、没有肝脾肿大等其他异常表现，则每年随访血常规及白细胞分类1次；如果有上述异常或出现其他异常表现，则需监测血常规直至完全正常。通常3个月内、最长不超过半年，外周血可疑细胞消失、血细胞计数恢复正常；若血细胞持续异常尤其是血小板长期处于较低水平者，需进行骨髓检查以排除白血病尤其是急性髓细胞白血病(AML)[2]。

2 DS合并血液疾病的特点、治疗及预后

2.1 胎儿及新生儿的一过性异常 DS患儿的造血异常起源于胎儿期。妊娠中期，DS患儿肝脏中巨核系-红系祖细胞增多，但巨核细胞和红细胞生成障碍。这一改变常导致出生后DS患儿外周造血异常，如中性粒细胞增多(80%新生儿)、血小板减少症(66%新生儿)、红细胞增多症(33%新生儿)等[2]。多数情况下这些血细胞异常并没有临床表现，1周内逐渐消失，随后出现短暂的巨红细胞症和血小板增多症等。随着时间推移，1岁以内DS患儿T及B淋巴细胞增殖明显低于健康儿童[2]；以后虽然T细胞数量逐步达到健康人水平，但B细胞降低或保持正常低水平。这也部分解释了DS易发生感染的原因[4]。

2.2 婴儿TMD 除了以上常见异常情况，3%～10%的DS婴儿(包括无染色体核型改变者)会出现TMD，即一过性白血病和短暂性骨髓增生异常[5]。TMD特点为骨髓中髓-巨核系细胞克隆性增殖，外周血可见原始幼稚血细胞。TMD可无明显症状，也可出现致命的并发症。有报道分析，TMD患儿最常见的症状为肝脾肿大(约占56%)，其次是出血(25%)、胎儿水肿、胸腹腔和心包积液等(21%)[6]。TMD患儿血常规表现为不同程度白细胞增多(与髓系细胞克隆性增殖一致)、血小板减少和贫血；外周血涂片可见有核红细胞、巨大血小板和巨核细胞碎片[5]。多数TMD患儿出生后3个月内疾病自限，若不治疗则15%～20%患儿死亡。表现为严重的、致命性症状的TMD婴儿，使用小剂量阿糖胞苷1 mg/(kg·d)×7 d，治疗效果良好。需考虑接受治疗的TMD患儿的高危因素包括：高白细胞者(WBC>100×109/L)，有出血表现者，肝功能显著异常者，有胸腔、心包或腹腔积液者，早产儿，低出生体质量儿(产重<小Kg)和未能自行缓解者等，约20%的患儿可发展为AML[5]。目前尚不明确是否可以通过小剂量阿糖胞苷而防止TMD婴儿进展为AML。

2.3 DS合并白血病(DS-AL) DS合并急性白血病的机会较非DS显著增加，而其治疗与预后也有很多不同之处。在制定DS合并急性白血病患儿的治疗方案时，需考虑其全身状况及其远期生存质量[7]。目前国际上有专门适合于DS-AL的治疗指南。

2.3.1 DS合并急性髓细胞白血病(DS-AML) 5岁以内DS患儿发生AML的概率为非DS的150倍[2]。因为DS-AML有其独特的临床和生物学特征，故世界卫生组织2008治疗指南将其被定义为一种独特的AML类别[8]。约20%～60%的DS-AML患儿在发展成为典型AML之前表现为隐匿的骨髓异常增生迹象，如持续数月的血小板减少、骨髓纤维化等[8]。由于发生骨髓增生异常或者AML的DS患儿均对化疗有相似的高敏感度，因此也有人提出应该将二者设定为同一种疾病[9]。

DS-AML的临床特点包括：诊断时年龄一般小于或等于5岁、白细胞计数较低、多无中枢浸润证据等[7]。根据骨髓细胞形态学分类及采用流式细胞技术检测白血病细胞表面的巨核细胞标志物发现，66%的DS-AML患儿为急性巨核细胞性白血病(AML-M7)[10]。据估计，DS发生AML-M7型的风险较非DS儿童高500倍[1]。DS-AML-M7患儿白血病细胞也有典型的特征，即几乎100%的患儿白血病细胞中GATA1转录因子发生突变并导致巨核细胞及红细胞前体分化异常；高发染色体异常，如8、21号染色体拷贝数增加等[11]。

由于DS-AML患儿白血病细胞多有GATA1突变及21-三体对阿糖胞苷代谢的影响，故DS-AML患儿对于多种化疗药物特别是阿糖胞苷非常敏感[11]；与此相似的是，更多的化疗不良反应尤其是骨髓抑制、蒽环类药物心脏毒性也与DS有关，故以前采用的强烈化疗常常增加了治疗相关病死率(TRM)，而蒽环类药物心肌病发生率增加也明显降低了患儿生活质量和长期无事件生存率(EFS)[12]。

研究表明，单独使用小剂量阿糖胞苷、不适合蒽环类药物的化疗方案可以降低药物不良反应及TRM，但同时EFS也显著降低，而化疗失败或者疾病复发者预后不佳[13]。因此，目前DS-AML治疗的主流方案系基于阿糖胞苷联合其他细胞毒性药物，主要包括阿糖胞苷、蒽环类药物，依托泊苷及门冬酰胺酶等[14]。目前常用于欧美的联合化疗方案为连续输注小剂量阿糖胞苷，再使用大剂量阿糖胞苷，小剂量蒽环类和依托泊苷进行强化治疗，该方案对于4岁以下DS-AML尤其是AML-M7的治愈率可达80%～100%[15]。本院采用该方案治疗2例DS-AML患儿均达到完全缓解，随访到目前均无病生存，1例无病生存3年，1例1年；而非DS的AML-M7患者存活率则低于35%[16]。目前尚不明确的是4岁以上的DS-AML患儿预后仍然不佳，目前针对这组人群的研究尚在进行中。

2.3.2 DS合并急性淋巴细胞白血病(DS-ALL) DS患儿发生ALL的概率较非DS人群高10～20倍，但与DS-AML相比其特异性并不显著[2]。与DS-AML不同的是，DS-ALL并没有明确的白血病前疾病现象；DS-ALL多发生于1～10岁，发生于1岁以下者少见报道[17]。

DS-ALL与非DS-ALL临床表现接近，但DS-ALL免疫分型为B细胞型者较非DS-ALL更常见，而T细胞型较前者少见[2]；两组患儿细胞遗传学也有差异，仅有20%的DS-ALL患儿有t(12;21)或者超二倍体等提示预后良好的细胞遗传学改变，而非DS-ALL患儿尤其是1～4岁患儿检出率高达60%；但t(9;22)或MLL基因重排等与不良预后相关的异常在DS-ALL患儿中也不多见[17]。

参与甲氨蝶呤运输进入细胞的载体、编码叶酸代谢的基因均在21号染色体上，因此DS患儿过度表达上述基因，DS-ALL患儿对甲氨蝶呤毒性特别敏感，与药物相关的黏膜炎症、肝损害增加，TRM也更高[18]；DS患儿使用糖皮质激素后发生高血糖风险增加，使用蒽环类也更易出现严重的心脏毒性[22]。综上所述，对于DS-ALL化疗方案的选择与非DS-ALL有所不同。最近的儿童癌症组研究表明，与标危化疗方案相比，DS-ALL患儿接受高危化疗方案治疗后预后更好[19]。通过积极处理强化治疗相关的不良反应和改善支持治疗，可以将DS-ALL患儿的EFS提高到接近80%，和DS患儿持平。但对于DS-ALL是否也存在不同的预后因素分组目前少见报道。

2.3.3 异基因造血干细胞移植(allo-SCT)在DS-AL中的作用 无论DS-AML还是DS-ALL，总体化疗效果良好，但化疗失败或者疾病复发者、DS-AML组发病时超过4岁患儿化疗的预后仍然不佳。对于这些患儿，目前惟一可能治愈的方法仍是allo-SCT。出于对再诱导化疗可能发生的严重不良反应及allo-SCT中TRM的担忧，目前DS-AL采用allo-SCT的报道及其作用目前不多。一些报道显示，DS患者应该能耐受造血干细胞移植[20]。最近Meissner等[21]报道表明，11例接受allo-SCT的DS-AL患儿(其中AML 3例，ALL 8例)，在行全身放疗或白消安的预处理过程中，死亡原因主要是复发而不是预处理相关毒性，因此，化疗效果不佳的DS-AL患儿也可考虑allo-SCT。

3 展 望

21号染色体携带表达1.0%～1.5%人类基因组，DS患儿中造血障碍和白血病的高发病率也表明21号染色体对于造血和白血病发生起重要作用[2]。自受精卵出现便存在的3条21号染色体可直接作用于造血干细胞，也可通过对造血微环境的间接作用增高白血病发生的风险[15，17]，但其机制尚未阐明。如果能进一步了解21号染色体在白血病发病中的作用，无论对DS和非DS合并白血病的患者都能有所收益。

DS-AL患儿的治疗趋势是更好的支持治疗以及合理的化疗方案，设计更安全也更有针对性的靶向治疗方案，在提高其治愈率基础上降低TRM和化疗不良反应；对于化疗效果不佳者需进一步研究allo-SCT的方案。

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10.3969/j.issn.1672-9455.2015.03.047

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1672-9455(2015)03-0400-03

2014-08-11

2014-10-13)

△通讯作者,E-mail:tomahawk6502@sohu.com。