高活性药品密闭设备的密封性能测试研究

智晓日　刘亚宁（奥星制药设备（石家庄）有限公司，石家庄　050011）



高活性药品密闭设备的密封性能测试研究

智晓日刘亚宁
（奥星制药设备（石家庄）有限公司，石家庄050011）

摘 要高活性类药品的生产品种以及产量在近年都呈现较大的增长，密闭设备在高活性药物生产中发挥着越来越重要的作用，随之而来的设备调试以及设备验证过程中的问题也愈加显著。目前就高活性药物生产企业普遍遇到的密闭设备的密封性能测试问题进行探讨，以期分享该类设备的密封性能测试的相关理念。

关键词高活性药品；密闭设备；密封性能

密闭设备的应用并非是高活性药品生产的专利，在其他药品生产过程中的应用同样非常广泛，常见的密闭设备有隔离器、手套箱、罐体类设备等。制药生产中的全密闭生产一直是药品制造企业追求的最佳生产方式，在这种方式下，药品生产过程不受外界或人为的杂质、污染等影响，能最有效地保证药品质量，并且生产对人员、对环境的影响也最小，尤其针对高活性药品，应格外注意保护人员健康及环境安全。对密闭设备来说，其最重要的属性是密封能力。目前制药企业对采购的密闭设备密封性能测试方式主要是采用压力保持法，但是压力保持法都是在空载状态下进行测试，无法证明实际生产时的状态。国外已经提出使用实际物料或替代物料在密闭设备中进行生产的同时，使用取样器对密闭设备周围空气中可能存在扩散物料进行取样，并以此来证明密闭设备的密闭效果。本文将对这种新型测试方法进行介绍。

1　模拟物料选择

通常情况下，设备的密封性测试可以使用替代物料而不是实际物料。使用替代物料得到的测试数据可以用来预测其他材料的相似操作条件。模拟测试中的替代物料可能和实际生产中的物料有不同的属性，若能与实际物料保持一致，应尽量模拟实际物料的性质。

如果实际物料不能使用，就应该考虑使用替代物料。比如，实际物料的分析方法并不灵敏，或药物成分非常昂贵或药物成分毒性较大，那么使用替代物料是非常有必要的。通过密封性能测试，如果可以证明密闭系统的密封性能足够安全，则不必使用额外的保护，比如个人防护设备（PPE）[1]。密闭设备密封性能测试前应确认使用的材料，因为需要从多种替代物料中选择最合适的物料，应考虑替代物料的化学、物理性质、粉末特性，并应该和实际物料的性质相接近。选择替代物料时应考虑以下物理-化学性质，包括[2]：

（1）替代物料粉末的流动性，应尽量和实际物料接近，并不是流动性越好就越适用；

（2）分析灵敏度/检测限值要求，应根据实际生产对密闭设备的要求选择具有合适检测限值和灵敏度的替代物料；

（3）替代物料的药理作用，应不影响测试人员的健康且不会因为残留而和实际生产物料发生交叉污染；

（4）替代物料的价值，通常选择较便宜的物料；

（5）分析方法的复杂性，如果替代物料的分析方法过于复杂、需要大量的人员和设备，那么也不建议使用；

（5）替代物料的粒径范围应尽量和实际物料一致；

（6）替代物料应能够模拟实际物料的生产过程；

（7）替代物料的颗粒形状应尽量和实际物料一致；

（8）如果替代物料扩散到环境中，应易于处理；

（9）替代物料应易清洁，在水中或其他溶剂中有较好的溶解性；

（10）替代物料应有较好的稳定性，在空气或设备表面不发生降解；

（11）其他特别因素，比如容易目视检查。

另外，替代物料还应尽量选择容易得到的物料。

2　密闭设备密封性能测试的有关条件

密闭设备密封性能测试前需考虑以下因素，以保证密封性能测试的顺利执行：

（1）密封性能测试前应保证被测试设备的相关标准操作规程已经被批准，以便在实际操作过程中使用；

（2）在测试前应对测试设备进行必要的清洁，清洁完成后将清洁工具放于适当的储存空间以防止在测试过程中引入潜在的影响设备密闭性的干扰因素；

（3）应设置专门的观察员进行现场监督的区域。在该位置可以观察到测试过程，但不影响操作人员测试过程中的正常移动或干扰气流。人员的频繁移动可能产生或干扰到潜在的颗粒物，并进一步影响取样结果。必要时，需要建立观察视窗或通过遥控摄像头进行观察；

（4）建立一个专用表格用来记录相关的组织活动以及经校准的取样设备和过滤器，记录整个测试过程和其他观察到的情况。如果需要取擦拭样品，应该在密闭设备的外表面进行取样；

（5）房间应有通畅、合适的排气和排风功能；

（6）密闭设备的操作应考虑辅助设施的连接及功能是否正常（如：电力，压缩空气、氮气、排气通风、排水等）；

（7）应配备必要的安全措施（比如梯子和工作台等）以便执行安全操作；

（8）应使用缓冲间来控制测试房间的进口/出口以及作为更换工作服的区域，并在环境测试中用来控制环境的质量和必要的维护工作；

（9）测试设备的体积不应过大，可以支持上述的要求并可以有效清洁；

（10）替代物料应该在某一区域单独储存和操作，以避免在密闭设备密封性能测试过程中产生干扰；

（11）分析方法验证，应针对替代物料的测试方法和分析方法进行方法验证，证明替代物料的检测限、定量限、回收率等方面是否满足要求。

3　设备密封性能测试执行

3.1空气取样

（1）替代物料应先经过处理，其颗粒直径应和实际物料的直径范围接近；

（2）模拟实际操作过程，操作人员使用替代物料进行模拟测试，测试过程包含进料、正常操作、出料等工作，整个操作流程应在规定时间内完成；

（3）使用特定的取样器在整个操作过程中进行取样，取样位置见图1；

（4）设置自动取样器的泵流量为2 L / min，每个点取样20 min，取样完成后将滤纸取出，送QC（质量控制）进行检验；

（5）空气颗粒浓度可用以下公式计算：

浓度= 过滤器颗粒重量（μg）×1 000（L / m3）/[测试时间（min）×取样泵速度（L/min）]

（6）计算每个滤纸测得的空气浓度和可接受标准进行比较。

图1　手套箱取样位置[2]Fig. 1 Sampling point of glovebox

注释：上述取样位置均代表相对于手套箱零部件的位置。其中，取样位置1表示：离地面1 500 mm，在两个手套之间的玻璃外表面，此区域为主要操作区域；取样位置2表示：隔离器/手套箱的前表面门窗底部的左手操作位置；取样位置3表示：气闸处，进料和出料位置；取样位置4表示：隔离器的后方离地面约1 500 mm；取样位置5表示：离地面1 500 mm，在两个手套之间的玻璃外表面，同取样位置1，只不过是另一个玻璃窗户；取样位置6表示：和取样位置5相同，但是离手套箱的距离为2 000 mm。

3.2擦拭取样

通过擦拭取样检测设备表面的特定颗粒物含量来考察手套箱的密封性能是否符合要求。

（1）准备棉签和小瓶，在正式操作前应先取空白样品，用棉签在待擦拭部位擦拭10 cm×10 cm面积的范围，擦拭完成后将棉签放入小瓶中密封，做好标识，送QC检测。

（2）每个操作单位完成后取棉签擦拭样，在手套箱的玻璃外罩、金属外罩、手套外壁、进料口外壁及出料口外壁5个位置擦拭取样，取样完成后做好标识同空白样品一同送QC检测；

（3）取样时应戴手套进行，取不同位置的样品时应更换手套，以防止手套上的污染物影响测试结果；

（4）空白样取样的位置应和实际取样位置相同。

3.3个人取样

（1）将特定的空气取样器固定在操作人员的腰部，取样头离取样人员嘴部或鼻子约20 cm，以模拟真实操作过程中操作人员可能吸入的物料量；

（2）操作开始后打开取样器泵开关进行测试，设置流量为2 L/min，记录取样时间并将滤纸取样送QC进行检验；

（3）空气颗粒浓度可用以下公式计算：

浓度= 过滤器颗粒重量（μg）×1 000（L/m3）/[测试时间（min）×取样泵速度（L / min）]

（4）计算每个滤纸测得的空气浓度和可接受标准进行比较。

4　总结

本文以手套箱为例对密闭设备在密封能力测试过程中的取样位置以及取样方式进行了介绍。高活性药品生产企业在进行具体测试过程中应结合密闭设备的种类、型号、厂家、用途等情况，对设备可能出现物料泄漏的位置进行风险评估，并在后期的测试执行中进行实际测试，以证明设备的密封能力是否符合要求，保证药品质量，保护环境及操作人员。

参考文献

[1] 何国强. 欧盟GMP / GDP法规汇编（中英文对照版）[M]. 北京：化学工业出版社.2014：755-761.

[2] ISPE：Particulate Containment Performance of Pharmaceutical Equipment（第二版）[S].

Study of Seal Performance Measurement for Containing Equipment for High Active Drugs

Zhi Xiaori, Liu Yaning
（Austar Pharmaceutical Equipment （Shijiazhuang） Ltd, Shijiazhuang 050011）

Abstract:Recently, both the varieties and yields of high potent drugs are increasing. Containment equipment plays more and more important role in the production of high potent drugs. But the problems appeared in the process of adjusting and checking equipment also become prominent. In this article, the issue of testing the containment performance of containment equipment, which is encountered commonly by pharmaceutical enterprises, was discussed, so that the recognition of author in this issue can be shared with relative engineers.

Keywords:high potent drug; containment; containment performance

作者简介：智晓日（1986—），男，研究员。主要从事制药行业验证技术及法规研究。

收稿日期：2015-04-08

中图分类号：TQ 051.1

文献标识码：A

文章编号：2095-817X（2015）06-0031-000