Meta分析：连续性肾替代治疗中枸橼酸抗凝与肝素抗凝方法的比较

王 冠，蒋 波，姜 健，叶 钢，孙亚雄

（首都医科大学附属北京潞河医院重症医学科，北京101104）

连续性肾替代治疗（continuous renal replacement treatment，CRRT）是重症医学科常用的治疗手段，广泛应用于急性肾损伤、挤压综合征、急性重症胰腺炎、急性呼吸窘迫综合征等危重症的救治［1-2］。该治疗方法需要将患者血液引出至专门的血液净化系统，以完成相应治疗。因此，CRRT的顺利进行有赖于抗凝剂的合理应用。普通肝素（以下简称“肝素”）和4%枸橼酸钠（以下简称“枸橼酸”）是目前常用的CRRT抗凝剂，二者在临床效果及不良反应方面各有优劣［3-4］。近年来，已有国内外学者对相关的研究进行了总结分析，但肝素和枸橼酸二者的优劣性仍未完全明确［5-6］。本研究对新近的相关文献进行荟萃分析，评估近年来的相关研究进展，以进一步明确尚未解决的问题，也为我们拟进行的有关工作做好前期准备。

1 资料与方法

1.1 选择和排除标准 入选的研究需要满足下列标准：①评价枸橼酸抗凝和肝素抗凝的疗效和安全性；②明确指出了对于患者选择的纳入和排除标准；③充分阐明了CRRT的步骤和抗凝药物的应用方案。排除标准为出现任何一个或一个以上的下列情况：①文献中没有明确报道枸橼酸抗凝和肝素抗凝的结局；②难以从文献中提取或估算相应的数据；③在2个或2个以上的Cohorts研究中存在着病例重叠情况。

1.2 检索策略 本研究的检索目标是评价CRRT中枸橼酸抗凝和肝素抗凝的效果。通过计算机检索PubMed，EMBASE，MEDLINE，SCOPUS 和Cochrane数据库。主题词包括：枸橼酸，肝素，抗凝，CRRT、连续性静脉-静脉滤过（continuous venous-venous hemofiltration，CVVH）连续性静脉-静脉血液透析（continuous vein-vein hemodialysis，CVVHD），连续性静脉-静脉血液透析滤过（continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVHDF）。在PubMed上检索前述主题词时如果出现“related articles”时，也对其进行检索，包含所有的回顾性摘要、研究和引文等。此外，本研究也通过手工检索在互联网上难以查找到全文的相关文献。同时，通过Current Controlled Trials Register（www.controlled-trails.com）检索尚未公开发表的临床随机对照试验（random controlled trail，RCT）研究。

1.3 文献的选择和数据的提取 由2位研究人员分别从入选文献中提取第一作者、出版年、研究对象的特征、试验设计、纳入和排除标准、对照组标准、CRRT程序、试验和对照药物的给予、CRRT后的结局和并发症。然后将前述2位研究人员采集的数据进行分析比较，出现不一致时由第3人评判。所有入选文献均进行改良的Jadad量表评分：5分为高质量文献，0分为低质量［7］。

1.4 评价指标 本研究采用下列指标对采用枸橼酸抗凝和肝素抗凝的CRRT的疗效和安全性进行评价：①透析滤器的寿命；②对电解质和（或）代谢的影响；③对凝血功能的影响。并据此规定，大出血定义为：血压明显下降或需输注≥2个单位的红细胞或血红蛋白在24h内下降≥20g／L。代谢性碱中毒定义为：pH＞7.50，同时出现临床不良反应。低钙血症的定义为：血清钙水平≤2.1mmol／L或离子钙水平≤1.1mmol／L。肝素诱导性的血小板减少症定义为：血小板的减少是由于各种形式给予的肝素导致的。活化的凝血酶原时间（activated coagulation time，ACT）和部分凝血活酶激活时间（activeated partial thromboplasting time，APTT）的异常：试验组和对照组指标在治疗前后比较差异有统计学意义。

1.5 统计学方法 应用Review Manager 5.3软件进行统计分析。Meta分析采用PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）指 南［8-9］。通 过 可 信 区 间（confidenceinterval，CI）、标准误或范围值来估算标准差。如果文献中没有提供试验组和对照组的均数和标准误，则通过百分位数估计方法估算。使用危险率分析二值变量，使用加权均数差分析连续变量。两组的综合统计量用95%CI报告，用相对危险度（relative risk，RR）代表有害事件的发生率，RR＜1时表示支持枸橼酸抗凝。对于资料是否合并的问题，采用的原则是只有当2篇文献的临床和方法学充分相似时，其资料才被合并，合并后的RR和加权标准差估算采用DerSimonian and Laird random-effect模型计算［10］。如果有某一项研究由于异质性和广域的CI导致获得了更保守的统计结果，则进行整体疗效的更合理的估算。对文献中出现的异质性通过I2检验和零假设检验进行核实。P＜0.1表示异质性差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果和Jadad评分 网络和手工检索获得文献611篇，排除无关文献（434篇和非人类研究11篇），经阅读剩余文献摘要，再排除与本研究无关文献171篇，最后纳入6篇符合要求文献，充分精读下，提取所需数据。并进行Jadad评分，评价入选文献的研究质量，见图1，表1。

图1 文献检索结果Figure 1 Literature retrieval results

表1 入选研究的Jadad评分Table 1 Jadad score of selected researches

2.2 入选文献总体特征 入选文献发表自2005-2014年，总的受试对象为362例。分别来自加拿大、澳大利亚、美国、中国，样本例数12～130例［11-16］。全部受试对象均符合进行CRRT的适应证。入选研究中CRRT模式采用的是CVVH／CVVHDF，一项研究中采用了低分子肝素钠进行抗凝［14］，全部入选研究均详细说明了CRRT、枸橼酸和肝素抗凝方案的具体操作流程，并采用测定离子钙的方法来评估枸橼酸的抗凝效果。至于肝素抗凝，6篇入选研究中肝素抗凝方法不尽相同，监测指标涉及APTT（要求控制在45～80s）和ACT（控制在100～140s）。见表2，3。

表2 入选文献的总体特征1Table 2 General characteristics of selected researches--section 1

表3 入选文献总体特征2Table 3 General characteristics of selected researches--section 2

2.3 滤器寿命比较 1项研究未提供明确的滤器寿命时间。对其余5项研究的分析表明，枸橼酸和肝素在滤器寿命影响方面差异无统计学意义（95%CI=0.810～1.160），见图2。

图2 枸橼酸与肝素抗凝下滤器寿命比较的森林图Figure 2 Forest graph of comparingthe filter life for heparin and citrate anticoagulation

2.4 对凝血功能的影响 6项研究均描述了试验过程中是否存在出血情况和当时的凝血功能的状态。通过比较，枸橼酸对凝血功能的影响明显小于肝素（RR=0.230，95%CI=0.100～0.530），见图3。

图3 枸橼酸与肝素抗凝下对凝血功能影响比较的森林图Figure 3 Forest graph of comparing the coagulation function for heparin and the citrate anticoagulation

2.5 对电解质和代谢的影响 6项研究均描述了试验过程中是否出现了电解质和代谢的异常。通过比较，肝素对电解质和代谢的影响明显小于枸橼酸（RR=4.310，95%CI=1.450～12.860），见图4。

图4 枸橼酸与肝素抗凝下对电解质和代谢影响比较的森林图Figure 4 Forest graph of comparing the influence of electrolyte and metabolic for heparin and citrate anticoagulation

3 讨 论

自Kramer等1977年首次在临床开展床旁CRRT以来，该技术已取得飞速进步，已成为床旁救治急、危重症患者的极其重要的手段。目前主流的应用模式是采用静脉-静脉回路，根据患者病例特点选用治疗模式，使用枸橼酸或肝素解决体外循环抗凝，并通过血泵速度与滤过／透析速度匹配达到调节患者体内水、电解质、酸碱平衡，吸附或滤过炎症因子，祛除体内有毒物质的目的。

本研究各项入选文献的总体特征较一致，异质性检验未见明显差异，也因此未进行文献的合并，所以其分析结果是较为可信的。新近也有文献报道了有关枸橼酸和肝素在CRRT抗凝方面优劣的Meta分析［5］，但其纳入的文献未涉及东方人群的RCT研究，因此其分析结果对东方人而言可能并不完全适合。通过我们的分析，枸橼酸和肝素在对滤器寿命影响方面并无不同。但我们也注意到在入选研究中应用枸橼酸作抗凝剂组滤器寿命的中位数总体上要长于肝素组，至于阴性的统计分析结果也许与部分研究样本例数较少和未提供有关数据有关。另一方面，枸橼酸是近年来应用CRRT的一种新的体外抗凝剂，优势是对凝血功能影响小、适应范围广，不足是易干扰患者体内酸碱代谢、导致电解质异常（特别是钙离子）、价格较贵。本研究结果显示，枸橼酸明显降低了对凝血功能方面的影响，这对CRRT而言，是降低危重患者临床救治风险的一个良好选择。再者，本研究中也对酸碱平衡和电解质所受到的影响进行了分析，结果显示肝素对上述二者影响较小。也表明枸橼酸在体内代谢的确会造成不良影响，这涉及到了患者的肝肾功能、肌肉组织的健康度以及CCRT置换液中碳酸氢钠的含量或给药速度等问题。本研究中纳入的文献对此均未予提及，这需要在今后的类似研究中予以重视。

本研究存在着以下不足：缺乏高质量的RCT研究，通过Jadad评分可以看出，国内外有关CRRT抗凝方面的RCT研究质量需进一步提高，特别是国内的研究，文献质量整体不佳，妨碍了有关证据在临床的应用和推广；各项研究的有关统计指标并不完全一致，这将导致在进行Meta分析时可能存在偏倚。这些都需要在今后的RCT研究中加以规范和克服。

考虑到以上优、缺点，本研究仅能谨慎得出如下结论：枸橼酸和肝素对CRRT滤器寿命影响方面没有明显差异；有严重出血倾向患者进行CRRT时可能更适宜采用枸橼酸抗凝；存在严重的碱血症时慎用枸橼酸作为抗凝剂。

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