优选奥硝唑薄膜衣片制粒工艺研究
2015-03-13徐娟徐鹏王倩
徐娟 徐鹏 王倩
（南京圣和药业股份有限公司，江苏南京210036）
优选奥硝唑薄膜衣片制粒工艺研究
徐娟 徐鹏 王倩
（南京圣和药业股份有限公司，江苏南京210036）
为了改善奥硝唑薄膜衣片的溶出度和片面外观，对其制粒工艺进行了研究。采用L9（34）正交试验，选择了可压性淀粉、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠3个因素，以奥硝唑薄膜衣片的颗粒性状、颗粒水分、片面外观、崩解时间、溶出度检测和含量检测为考察指标，对其制粒工艺进行了优化。试验结果证明，优选的奥硝唑薄膜衣片制粒工艺合理、重现性好、稳定性强，能用于奥硝唑薄膜衣片的生产。
正交试验；奥硝唑薄膜衣片；制粒工艺
0 引言
奥硝唑薄膜衣片是《中国药典》2010版第二增补本收载的品种，用于治疗由厌氧菌引起的多种疾病，由男女泌尿生殖道毛滴虫、贾第氏鞭毛虫感染引起的疾病，肠、肝阿米巴虫病，由肠、肝变形虫感染引起的疾病，以及用于预防和治疗各科手术后的厌氧菌感染。该品种为薄膜衣片，即原料药奥硝唑与可压性淀粉、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等辅料混合制粒，颗粒干燥后加入适量硬脂酸镁混匀压片，包薄膜衣而成。
本次工艺研究对象为奥硝唑薄膜衣片。由于薄膜衣片存在溶出度检测不易合格、可压性差、片面易出现麻面等问题，加大了制剂生产的控制难度，故采用正交试验法对其制粒工艺进行优选，为该制剂的顺利生产提供依据。
1 实验材料
1.1 设备
HLSG-50混合制粒机、YK型摇摆式颗粒机、KZL-180快速整粒机、CT-C-Ⅱ型热风循环烘箱、SYH三维运动混合机、ZP37A旋转式压片机、BG型高效包衣机。
1.2 原辅料
原料：奥硝唑；辅料：可压性淀粉、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、OY-C-7000A（欧巴代）白色包衣粉、95％乙醇等。原辅料由我公司供应部购进，经公司实验室检测，符合《中国药典》规定。
2 工艺考察
2.1 因素水平的确定
以奥硝唑薄膜衣片的崩解时间和含量检测为考察指标，选择可压性淀粉、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠3个因素，每个因素选3个水平，确定各种辅料的比例在片剂中的最佳用量。在固定片重和主药成分含量的情况下，通过调节羧甲基淀粉钠的用量来调节片重，以保证样品的片面外观整洁光亮，崩解速度快，溶出度符合药典要求。
采用L9（34）正交试验表进行制粒工艺的优化筛选，其因素水平表如表1所示。
2.2 实验方法与结果
根据L9（34）正交试验表安排试验，以溶出度为考察指标，试验安排及结果如表2所示，溶出度方差分析如表3所示。
表1 因素水平表
表2 正交试验安排与结果
表3 溶出度方差分析
2.3 结果分析
由上述方差分析结果可知，对溶出度影响最大的因素为十二烷基硫酸钠，影响制粒工艺的因素主次顺序为C＞A＞B，制粒最佳工艺为A2B3C3，即可压性淀粉3％、羧甲基淀粉钠5％、十二烷基硫酸钠0.8％。
2.4 最佳工艺条件验证
2.4.1 最佳制粒工艺
以10 000片奥硝唑薄膜衣片为例，设计每片含量0.5 g、片重0.53 g。
制粒：将可压性淀粉150 g、羧甲基淀粉钠150 g、十二烷基硫酸钠40 g辅料等量递增法混匀后，与奥硝唑5 kg置于HLSG-50混合制粒机混合5 min，加入8％的淀粉浆溶液（晾至室温，用量为干粉的10％～15％），搅拌切碎成颗粒，湿混3 min，制成软材出料；过YK型摇摆式颗粒机14目筛网制粒。
干燥：采用CT-C-Ⅱ型热风循环烘箱干燥，温度50～60 ℃、时间3～4 h。
整粒：KZL-180快速整粒机14目整粒。
混合：外加羧甲基淀粉钠100 g与硬脂酸镁50 g混合，过80目筛，采用SYH三维运动混合机混合，混合转速8 r/min、混合时间20 min。
2.4.1.1 颗粒合格标准
颗粒外观：粒度均一；颗粒性状：应为白色或类白色颗粒；颗粒水分：≤3.0％。
含量测定：以设计每片含量0.5 g为例，含奥硝唑应为标示量的93.0％～107.0％。
2.4.1.2 检测结果对比
连续试验3次，以每次10 000片进行检测，确认其重现性。颗粒质量检测对比如表4所示。
2.4.2.2 检测结果对比
连续试验3次，以每次10 000片进行检测，以确认其重现性。素片质量检测对比如表5所示。
经过检测对比得出：素片性状、崩解时间、素片含量测定等检测项均符合质量标准要求。
2.4.3 包衣工艺
将素片投入包衣锅中，进风温度：60～95 ℃；出风温度：30～50 ℃；包衣锅转速：6 r/min。将素片预热15～30 min后，喷以处方量的10％的乙醇包衣液（OY-C-7000A欧巴代、白色包衣粉）500 g，加
表4 颗粒质量检测对比
经过检测对比得出：颗粒性状、颗粒水分、颗粒含量测定等检测项均符合质量标准要求。
2.4.2 压片工艺
工艺条件：
（1）冲模为椭圆异形Φ11 mm；
（2）硬度4.0 kg；
（3）重量差异±4.0％；
（4）压片机转速：26 r/min。
2.4.2.1 素片合格标准
素片性状：应为白色或类白色片；崩解时限：不得超过20 min。
含量测定：以设计每片含量0.5 g为例，含奥硝唑应为标示量的93.0％～107.0％。入95％的乙醇4.5 kg，搅拌45 min，压缩空气压力≥0.4 MPa；待包衣片干燥后，晾片20～30 min收料。
2.4.3.1 薄膜衣片合格标准
外观性状：片面光洁、边角圆整；
除去包衣后应显白色或类白色；
溶出度：限度为标示量的80％；
有关物质：各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（≤1.0％）；
含量：含奥硝唑应为标示量的93.0％～107.0％。
2.4.3.2 检测结果对比
连续试验3次，以每次10 000片进行检测，以确认其重现性。薄膜衣片质量检测对比如表6所示。
表5 素片质量检测对比
经过检测对比得出：包衣片外观形状、溶出度、有关物质、含量测定等检测项均符合标准要求。
表6 薄膜衣片质量检测对比
3 结语
优选的奥硝唑薄膜衣片最佳制粒工艺为：可压性淀粉3％、羧甲基淀粉钠5％、十二烷基硫酸钠0.8％。经过对试制的薄膜衣片进行各项检查得出，片面外观光洁、边角圆整，溶出度限度、有关物质、含量测定等检测项均符合质量标准要求，表明该制粒工艺可用于奥硝唑薄膜衣片的实际生产。
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2015-11-02
徐娟（1984—），女，江苏南京人，助理工程师，研究方向：制剂研发。
徐鹏（1987—），男，江苏南京人，助理工程师，研究方向：质量保证。
王倩（1986—），女，江苏南京人，助理工程师，研究方向：质量保证。
