糖化血红蛋白用于筛检糖调节受损的适用性与局限性

卢丽娟

(东莞市中医院检验科， 广东 东莞 523000)

·临床实践·

糖化血红蛋白用于筛检糖调节受损的适用性与局限性

卢丽娟

(东莞市中医院检验科， 广东 东莞 523000)

目的:探讨糖化血红蛋白(HbA1c)评估诊断糖调节受损(IGR)的适用性与局限性。方法:回顾性分析2012年2月至2013年7月东莞市中医院同期检测HbA1c和口服葡萄糖耐量试验(OGTT)的663例样本资料。结果：663例中IGR 502例，其中IFG 134例(20.2%)、IGT 122例(8.4%)、IFG+IGT 246 例(37.1%)、 NGT 161例(24.3%)。283例FPG<5.6 mmol/L患者中122例为IGT；296例2h-PG<7.8 mmol/L中134例为IFG。HbA1c诊断IFG的最佳切点为5.39%，敏感性为0.567，特异性为0.596，AUCROC为0.569；HbA1c诊断IGT的最佳切点为5.39%，敏感性为0.574，特异性为0.596，AUCROC为0.576；HbA1c诊断IFG+IGT的最佳切点为5.39%，敏感性为0.703，特异性为0.596，AUCROC为0.674；HbA1c诊断整体IGR的最佳切点为5.38%，敏感性为0.635，特异性为0.696，AUCROC为0.622。只测FPG，使用FPG≥ 5.60 mmol/L为切点时，其中有24.3% (122例)诊断为IGT的糖调节受损(IGR)会被遗漏；只测FPG，使用FPG≥ 6.10 mmol/L为切点时，在368例IGT、IFG+IGT数据中，有55.4%(204例)的属于IGT和IFG+IGT的IGR会被遗漏；只使用HbA1c ≥ 5.39% 为切点时，有36.8%(185例)的IGR会被遗漏；使用HbA1c ≥5.39% 和FPG≥ 5.60 mmol/L为切点时，有10.8%(54例)的IGR会被遗漏；但其假阳性率也增高至40.3%。使用HbA1c≥5.39% 和FPG≥ 6.10 mmol/L为切点时，有24.9%(125例)的IGR会被遗漏。结论：HbA1c不适用于对IFG和IGT的诊断和筛查；而适用于对IFG+IGT的筛查，不适用于对IFG+IGT的诊断。FPG和HbA1c的联合应用能大幅度提高有助于对IGR的筛查效果。

糖调节受损；糖化血红蛋白；空腹血浆葡萄糖；口服葡萄糖耐量试验；ROC曲线；葡萄糖负荷后2 h血糖

空腹血糖、口服葡萄糖耐量试验(OGTT)检测是传统筛查糖尿病的方法，被广泛认同的诊断糖尿病及糖调节受损(impaired glucose regulation,LGR)的金标准。但其本身存在许多的不足，如空腹血糖检测漏诊率高；OGTT操作环节繁琐，变异性较大等，临床应用有所限制。糖化血红蛋白(HbA1c)作为评价长期血糖控制的金标准，可反映过去2～3个月平均血糖水平，在采用标准化检测方法和严格的质量控制情况下，能获得稳定的重复性好的结果。2010年美国糖尿病协会(ADA)指南将HbA1c≥6.5%作为糖尿病诊断标准之一；2011年WHO也建议在条件具备的国家和地区采用这一切点诊断糖尿病。《2014年ADA糖尿病医学诊疗标准》中明确指出HbA1c是诊断糖尿病的3个指标之一[1]。我国制定的《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》中也明确指出，对于采用标准化检测方法，并有严格质量控制，正常参考值在4.0%～6.0%的医院, HbA1c≥6.5%可作为诊断糖尿病的参考标准[2]。本研究旨在评估 HbA1c对于筛检IGR的适用性与局限性，尤其是对于空腹血糖处于正常范围的患者。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2012年2月至2013年7月在东莞市中医院为明确糖尿病诊断或接受糖尿病筛查的受检者中同期检测HbA1c和口服葡萄糖耐量试验(OGTT)者共1 493例，剔除符合糖尿病诊断、已诊断为糖尿病在治疗患者以及进行过饮食控制及药物治疗的受检者数据后，符合研究标准者663例，其中男288例(43%)，女375例(57%)；中位年龄60岁(25～97岁)。

1.2 检测方法与质量控制

全自动生化分析仪用萄葡糖氧化酶比色法测定血糖；全自动糖化血红蛋白分析仪使用HPLC法测定HbA1c。

血糖和HbA1c的检测均建立严格的质量控制体系，在检测过程中严格按质量控制体系的规定进行操作；血糖的CV%值控制在4.5%以内；HbA1c的CV%值控制在2.8% 以内。血糖质控物为伯乐公司生产；HbA1c 质控物为BIOSYSTEMS公司生产。

1.3 诊断标准

1.3.1 糖尿病诊断标准 (1)典型糖尿病症状(多饮、多尿、多食、体重下降)+血糖水平≥11.1 mmol/L；(2)空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)水平≥7.0 mmol/L；(3)葡萄糖负荷后2 h血糖水平(2h-PG)≥11.1 mmol/L[2]；(4)HbA1c≥6.5%[1]。

1.3.2 IGR的诊断标准 (1)5.6 mmol/L

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 NGT和IGR分布

663例中IGR 502例，其中IFG 134例(20.2%)、IGT 122例(8.4%)、IFG+IGT 246 例(37.1%)、 NGT 161例(24.3%)。283例FPG<5.6 mmol/L中122例为IGT；296例2h-PG<7.8 mmol/L中134例为IFG。IGR和NGT相关实验室资料比较结果见表1。

表1 相关实验室资料比较结果±s)

注：与NGT比较，*P<0.05。

表2 HbA1c对IGR及各分型的诊断情况

2.2 HbA1c诊断IFG、IGT、IFG+IGT和整体IGR的切点

HbA1c曲线趋近于线性，即随着敏感性的增加，特异性也相同幅度地减速小；HbA1c诊断IFG的最佳切点为5.39%，敏感性为0.567，特异性为0.596，AUCROC为0.569；HbA1c诊断IGT的最佳切点为5.39%，敏感性为0.574，特异性为0.596，AUCROC为0.576；HbA1c诊断IFG+IGT的最佳切点为5.39%，敏感性为0.703，特异性为0.596，AUCROC为0.674；HbA1c诊断整体IGR的最佳切点为5.38%，敏感性为0.635，特异性为0.696，AUCROC为0.622。见表2，图1，2。

图1 HbA1c诊断糖调节受损IFG、IGT和IFG+IGT的ROC曲线

2.3 不同诊断切点的漏检率比较

只测FPG，使用FPG≥ 5.60 mmol/L为切点时，其中有24.3% (122例)诊断为IGT的糖调节受损(IGR)会被遗漏；只测FPG，使用FPG≥ 6.10 mmol/L为切点时，在368例IGT、IFG+IGT数据中，有55.4%(204例)的属于IGT和IFG+IGT的IGR会被遗漏；只使用HbA1c ≥ 5.39% 为切点时，有36.8%(185例)的IGR会被遗漏；使用HbA1c ≥ 5.39% 和FPG≥ 5.60 mmol/L为切点时，有10.8%(54例)的IGR会被遗漏；但其假阳性率也增高至40.3%。使用HbA1c ≥ 5.39% 和FPG≥ 6.10 mmol/L为切点时，有24.9%(125例)的IGR会被遗漏。

图2 HbA1c诊断糖调节受损(IGR)的ROC曲线

3 讨 论

目前，国内开展了一些有关HbA1c用于诊断IGR的研究，但更多的仍仅停留在研究HbA1c对糖尿病的诊断价值上。对于HbA1c用于诊断IGR的研究多数，仅从最佳切点处的诊断敏感性或特异性不高的角度得出HbA1c不适用于诊断IGR，筛查价值也不大的结论[4，5]。部分研究认为HbA1c 5.7% 诊断糖尿病前期标准可用于糖尿病前期的筛查,但不宜用于诊断[6]。

既往研究均以OGTT为诊断金标准，将整体IGR作为观察对象，观察以不同HbA1c水平为cut off 值时的诊断性能。本研究参照美国糖尿病协会(ADA)“糖尿病医学诊疗标准”和“中国成人2型糖尿病预防的专家共识”的IGR诊断标准，确定本次研究的糖调节受损(IGR)的诊断标准。将数据依诊断标准将分为IFG、IGT、IFG+IGT和NGT四组，分别进行统计分析并绘制ROC曲线，同时也对整体IGR数据进行统计分析。从各组HbA1c的ROC曲线观察结果显示IFG、IGT、IFG+IGT和整体IGR的HbA1c最佳切点(cut off 值)均为5.39%，特异性均为0.596，与文献[5]相近；ROC曲线下面积(AUCROC)随糖调节受损的严重程度增加而增大，其敏感度也随着增加。本研究结果还显示，IFG组与NGT组的HbA1c比较差异无统计学意义。IGT组与NGT组的HbA1c比较虽然差异有统计学意义，但ROC曲线显示IFG和IGT的HbA1c的曲线下面积较小，分别为0.569和0.576，切点为5.39%时的敏感性及特异性均较低，敏感性分别为0.567和0.574，本研究认为HbA1c不适合用于筛查IFG和IGT的人群，更不适用于诊断IFG和IGT。IFG+IGT组与NGT组的HbA1c比较P<0.05差异有显著的统计学意义，ROC曲线显示该组的AUCROC为0.674，切点为5.39%时的敏感性为0.703，特异性为0.596。我们认为对于IFG+IGT人群HbA1c的ROC曲线的AUC偏小，敏感性、特异性偏低，不能用于IFG+IGT的诊断，而可以用于IFG+IGT的筛查，HbA1c有助于提高对IGR的筛查效果。本研究对整体IGR组的研究得出HbA1c最佳切点(cut off 值)为5.38%，敏感性为0.635，特异性为0.696，AUCROC为0.622为与文献[6]在最佳切点(cut off 值)和AUCROC接近，而敏感性、特异性优于前期研究结果。从漏诊率分析，本组观察到，当只测FPG，使用FPG≥ 5.60 mmol/L为切点时，其中有24.3% (122例)诊断为IGT的IGR会被遗漏；当只测FPG，使用FPG≥ 6.10 mmol/L为切点时，在368例IGT、IFG+IGT数据中，有55.4%(204例)的属于IGT和IFG+IGT的IGR会被遗漏；而使用HbA1c ≥ 5.39% 和FPG≥ 5.60 mmol/L为切点时，只有10.8%(54例)的IGR会被遗漏，但其假阳性率也相应增高至40.3%。本研究认为FPG和HbA1c联合应用于IGR的筛查，将能大幅度减低IGR的漏诊率，提高对IGR的筛查效果。由于本次分析的663例数据多数来自于临床对高度疑似DM或IGR的就诊者进行追踪检查的数据和门诊高危人群的检验数据，因此本次观察数据中IGR的阳性率较高。但本次观察分析的数据均在标准的情况下检测，因而不会影响本研究的结果。

综上所述，糖尿病虽然是一种终身性疾病，但其发生与发展是渐进式，甚至是可以预防的。因此我们希望能藉此研究提供可行的参考工具，来提高IGR筛查的敏感度，以期筛检出更多的IGR患者，及早给予积极的基于改善生活状态的介入或药物治疗来延缓或减少糖尿病的发生。HbA1c不适用于对IFG和IGT的诊断和筛查，而适用于对IFG+IGT的筛查，不适用于对IFG+IGT的诊断。FPG和HbA1c的联合应用能大幅度提高有助于对IGR的筛查效果。此外，对于糖尿病高危险群，即使空腹血糖<6.1 mmol/L，建议还是要加测2 h-PG试验和HbA1c，以找出其中潜在高风险的IGR患者。

[1] American Diabetes Association. Executive summary:standards of medical care in diabetes-2014[J]. Diabetes Care, 2014, 37 (Supll 1):S5-S13.

[2] 翁建平, 陆菊明, 贾伟平, 等.中国2型糖尿病防治病指南(2013年版)[J].中华糖尿病杂志, 2014,6(7):447-498.

[3] 中华医学会内分泌学分会.中国成人2型糖尿病预防的专家共识[J].中华内分泌代谢杂志, 2014,30(4):277-283.

[4] 王晨秀, 霍亚南. 糖化血红蛋白用于诊断2型糖尿病及糖尿病前期的临床研究[J].天津医药, 2012, 40(5):443-445.

[5] 杨宏云, 徐国宾, 李海霞. HbA1c对糖调节受损和2型糖尿病的诊断价值[J]. 临床检验杂志, 2012, 30(3):193-195.

[6] 伍绍国, 黄钰君, 陈 波, 等. 糖化血红蛋白对广州地区人群糖尿病前期的筛查价值[J]. 国际检验医学杂志, 2014, 35(9):1114-1118.

(本文编辑:张辉)

Feasibility and limitation of glycosylated hemoglobin in screening of impaired glucose regulation

LuLijuan(ClinicalLaboratory,DongguanHospitalofTraditionalChineseMedicine,Dongguan,Guangdong523000,China)

Objective:To investigate the feasibility and limitation of glycosylated hemoglobin (HbA1c) in the screening and assessment of impaired glucose regulation (IGR).Methods:The data 663 subjects, who tested HbA1c and oral glucose tolerance test (OGTT) from a contemporary cohort between February 2012 and July 2013 in Dongguan Hospital of Traditional Chinese Medicine, were retrospectively analyzed. Results:In the 663 cases, there were 50 IGR, including 134 impaired fasting glucose (IFG, 20.2%), 122 impaired glucose tolerance (IGT, 8.4%), 246 IFG+IGT (37.1%), and 161normal glucose tolerance (NGT, 24.3%); 283 fasting plasma glucose (FPG)<5.6 mmol/L, including 122 IGT; and 296 2-hour postprandial blood glucose (2 h-PG)<7.8 mmol/L, including 134 IFG. The optimal cut-off value, sensitivity, specificity and AUCROC, diagnosed by HbA1c in IFG were 5.39%, 0.567, 0.596, and 0.569, respectively. The optimal cut-off value, sensitivity, specificity and AUCROC, diagnosed by HbA1c in IGT were 5.39%, 0.574, 0.596, and 0.576, respectively. The optimal cut-off value, sensitivity, specificity and AUCROC, diagnosed by HbA1c in IFG+IGT were 5.39%, 0.703, 0.596, and 0.674, respectively. The optimal cut-off value, sensitivity, specificity and AUCROC, diagnosed by HbA1c in all IGR were 5.38%, 0.635, 0.696, and 0.622, respectively. Measuring FPG alone and using FPG≥ 5.60 mmol/L as the cut-off value, 24.3% IGR diagnosed with IGT (122 cases) were missing; measuring FPG alone and using FPG≥ 6.10 mmol/L as the cut-off value, 55.4% IGR belong to IGT and IFG+IGT (204 cases) in the data of 368 IGT and IFG+IGT were missing; using HbA1c≥ 5.39% as the cut-off value, 36.8% IGR (185 cases)were missing; using HbA1c≥ 5.39% and FPG≥ 5.60 mmol/L as the cut-off value, 10.8% IGR (54 cases) were missing; whereas the false positive rate increased to 40.3%. Using HbA1c≥ 5.39% and FPG≥ 6.10 mmol/L as the cut-off value, 24.9% IGR (125 cases) were missing.Conclusion:HbA1c is not suitable for the diagnosis and screening of IFG and IGT, and the diagnosis of IFG+IGT. However, it is suitable for the screening of IFG+IGT. The combined application of FPG and HbA1c can highly improve the screening effect of IGR.

impaired glucose regulation; glycosylated hemoglobin; fasting plasma glucose; oral glucose tolerance test; ROC curve; 2-hour postprandial blood glucose

10.3969/j.issn.2095-9664.2015.01.016

卢丽娟(1973-),女，本科，主管技师。

R587.1

A

2095-9664(2015)01-0059-04

2014-08-25)

研究方向：检验基础理论和分析技术。