维格列汀对新诊断2型糖尿病患者血管内皮细胞功能的影响

邓章莉

(深圳市龙岗区慢性病防治院慢性非传染性疾病防治科，广东 深圳 518172)

·临床研究·

维格列汀对新诊断2型糖尿病患者血管内皮细胞功能的影响

邓章莉

(深圳市龙岗区慢性病防治院慢性非传染性疾病防治科，广东 深圳 518172)

目的:探讨维格列汀对新诊断2型糖尿病患者血管内皮细胞功能的影响。方法：将2012年1月至2013年6月收治的70例新诊断2型糖尿病患者随机分为维格列汀组和二甲双胍组，每组各35例。治疗前后分别测定患者肱动脉血流介导的血管舒张(FMD)、空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹胰岛素(FINS)、血脂、脂联素、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和C反应蛋白(CRP)。结果：治疗24周后，两组FMD、脂联素均较治疗前增加(P<0.05)，HbA1c、FBG、TG、CHOL、LDL-C、TNF-α、CRP均较治疗前降低(P<0.05)；维格列汀组治疗后FINS较治疗前增加(P<0.05)，二甲双胍组治疗后FINS与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)。其中维格列汀组FMD、脂联素增加，TNF-α降低较二甲双胍组明显(P<0.05)；二甲双胍组HbA1c、FBG、血脂下降较维格列汀组更明显(P<0.05)。结论：维格列汀可改善新诊断2型糖尿病患者血管内皮细胞功能，且这种作用优于二甲双胍。

维格列汀；2型糖尿病；血管内皮细胞

糖尿病一直被视为冠心病的危险因素之一。除高血糖外，糖尿病患者往往存在胰岛素抵抗、氧化应激、内皮功能障碍等，加之常合并高血压及血脂紊乱，易导致心血管疾病及发生心血管事件。因此，降糖的同时降低心血管疾病发生风险是糖尿病治疗的重要目标。二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂作为一种新型降糖药，降糖疗效肯定，耐受性良好，具有独立于降糖作用外的心血管保护作用[1-3]。本研究旨在比较维格列汀与二甲双胍对2型糖尿病患者血管内皮细胞功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：①符合WHO(1999年)糖尿病诊断标准的初诊2型糖尿病；②经饮食及运动控制4周后，6.5%≤HbA1c<10.0%；③均签署知情同意书。

排除标准：①合并糖尿病急性并发症者；②肝脏疾病，转氨酶超过正常范围上限2倍；③肾脏疾病，男性血清肌酐≥1.5 mg/dL，女性血清肌酐≥1.4 mg/dL；④急慢性胰腺炎病史者；⑤严重心肺功能不全者；⑥妊娠或哺乳期女性。

2012年1月至2013年6月在本院门诊初诊的2型糖尿病患者中符合研究标准者70例，随机分为二甲双胍组(35例)和维格列汀组(35例)，两组患者年龄、性别、疾病程度比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

在饮食及运动治疗基础上，二甲双胍组给予二甲双胍(中美上海施贵宝制药有限公司，0.5 g，2次/d)；维格列汀组给予维格列汀(瑞士诺华制药有限公司，50 mg，2次/d)，共治疗24周。分别在试验入组时及24周测量患者体质量、身高、血压、肱动脉血流介导的血管舒张(Flow-mediated dilation，FMD)、FBG、HbA1c、FINS、血脂、脂联素、TNF -α、CRP等指标。

FMD测定采用HD11XE超声诊断仪，7～12 MHz的探头，接同步心电图，室温保持恒定(22 ℃左右)。患者休息10 min后平卧，右上肢外展15°，掌心向上，将血压计袖带绑缚于受试者右上臂上1/2处，松紧合适，暂不加压。超声探头置于肘上2～7 cm处探测肱动脉图像，取其纵切面，当动脉前后壁内膜显示最清楚时，调节增益直至能满意识别肱动脉管腔的分界面时为止，在血管舒张末期测量肱动脉前后内膜之间的距离，每次连续测3个心动周期，取平均值，作为肱动脉基础内径；后将血压计袖带充气加压至220 mm Hg，5 min时放气，放气后60～90 s内测反应性充血时的肱动脉内径，方法同上。血管内皮依赖的舒张功能以FMD百分率表示，即FMD%=(充血后内径-基础内径)/基础内径×100%。HbA1c采用美国伯乐(Bio-Rad)D-10糖化血红蛋白分析仪高效液相色谱法测定；胰岛素采用电化学发光法测定；CRP采用散射比浊法测定；脂联素、TNF -α采用酶联免疫吸附(ELISA)法测定，严格按说明书进行操作。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 两组治疗前后安全性和耐受性评价

维格列汀组患者未出现明显不良反应；二甲双胍组4例患者出现头晕、食欲减退、腹泻，二甲双胍减量后症状缓解，随后逐渐加至初始剂量，其中有2例患者不能耐受退出试验。维格列汀组有3例患者失访。两组均未出现低血糖症状。

2.2 两组治疗前后各项指标比较

两组治疗前FMD、HbA1c、FBG、 FINS、血脂、脂联素、TNF -α、CRP比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗24周后，两组FMD、脂联素均较治疗前增加(P<0.05)，HbA1c、FBG、TG、CHOL、LDL-C、TNF-α、CRP均较治疗前降低(P<0.05)；维格列汀组治疗后FINS较治疗前增加(P<0.05)，二甲双胍组治疗后FINS与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)。其中维格列汀组FMD、脂联素增加，TNF-α降低较二甲双胍组明显(P<0.05)；二甲双胍组HbA1c、FBG、血脂下降较维格列汀组更明显(P<0.05)。见表1-3。

表1 两组治疗前后FMD、HbA1c、FBG及FINS的比较

注：FMD：肱动脉血流介导的血管舒张；HbA1c：糖化血红蛋白；FBG：空腹血糖；FINS：空腹胰岛素；与治疗前比较，*P<0.05；与二甲双胍组比较，#P<0.05

表2 两组治疗前后血脂指标的比较

注：TG：甘油三酯；CHOL：总胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；与治疗前比较，*P<0.05；与二甲双胍组比较，#P<0.05

表3 两组治疗前后脂联素、IL-6及CRP的比较

注：TNF-α：肿瘤坏死因子α；CRP：C反应蛋白；与治疗前比较，*P<0.05；与二甲双胍组比较，#P<0.05

3 讨 论

糖尿病导致的心血管并发症是糖尿病患者死亡的首要原因，80%的糖尿病患者死于心血管疾病[4]。血管内皮细胞功能障碍不仅是动脉粥样硬化的始动环节，还是导致其不断进展的重要因素。正常情况下，血管内皮通过防止循环血细胞黏附、保持血管舒张状态及抑制血管平滑肌增殖和移行等而发挥保护作用。糖尿病时血管内皮细胞功能受损，导致脂质在内皮下沉积，单核巨噬细胞、中性粒细胞等炎性细胞释放大量炎症因子从而促进动脉粥样硬化发生。因此，改善和恢复血管内皮细胞功能已成为心血管疾病防治的重要目标之一[5]。FMD是用于评估血管内皮功能的非侵入性方法[6]，在众多心血管疾病的研究中已被广泛采用并作为心血管事件的独立预测因素[7]。

DPP-4抑制剂是治疗2型糖尿病的新型口服降糖药物，它通过抑制二肽基肽酶Ⅳ，从而提高内源性胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素样多肽(GIP)的水平，促进β细胞分泌胰岛素，抑制α细胞分泌胰高血糖素，延缓胃排空，抑制食欲发挥降糖作用。近年来研究显示DPP-4抑制剂可以通过GLP-1依赖性及非依赖性途径改善血管内皮细胞功能，延缓动脉粥样硬化，进而降低糖尿病患者心血管事件风险[8，9]。对于维格列汀是否能改善初诊2型糖尿病患者血管内皮细胞功能的研究，目前国内外研究较少。本研究结果显示，维格列汀在降糖作用弱于二甲双胍的情况下明显改善糖尿病患者FMD，提示维格列汀可能具有降糖外的改善内皮细胞舒张功能的作用。维格列汀治疗后脂联素水平上升，TNF-α水平下降。由于脂联素、TNF-α参与血管内皮细胞功能障碍及动脉粥样硬化的发生发展。由此推测，维格列汀可能通过升高脂联素，降低TNF-α从而改善2型糖尿病患者血管内皮功能，发挥心血管保护作用。此外，本研究结果亦显示，维格列汀治疗24周后空腹胰岛素水平有所增加，提示维格列汀具有保护胰岛β细胞功能，延缓β细胞衰竭作用，与相关研究一致[10]。

总之，维格列汀在安全有效降糖的同时可改善2型糖尿病患者血管内皮舒张功能，且这种作用优于二甲双胍，为临床选择用药提供了新依据。

[1] Apaijai N, Pintana H, Chattipakorn SC, et al. Cardioprotective effects of metformin and Vildagliptin in adult rats with insulin resistance induced by a high-fat diet[J]. Endocrinology, 2012, 53(8):3878-3885.

[2] Mason RP, Jacob RF, Kubant R, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibition with saxagliptin enhanced nitric oxide release and reduced blood pressure and sICAM-1 levels in hypertensive rats[J]. J Cardiovasc Pharmacol, 2012, 60(5):467-473.

[3] Gomez N, Touihri K, Matheeussen V, et al. Dipeptidyl peptidase IV inhibition improves cardiorenal function in overpacing-induced heart failure[J]. Eur J Heart Fail, 2012, 14(1):14-21.

[4] Gregg EW, Gu Q, Cheng YJ, et al. Mortality trends in men and women with diabetes, 1971 to 2000[J]. Ann Intern Med, 2007, 147(3):149-155.

[5] Selwyn AP, Kinlay S, Libby P, et al. Atherogenic lipids, vascular dysfunction, and clinical signs of ischemic heart disease[J]. Cirulation,1997, 95(1):5-7.

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[7] Karatzis EN, Ikonomidis I, Vamvakou GD, et al. Long-term prognostic role of flow-mediated dilationof the brachial artery after acute coronary syndromeswithout ST elevation[J]. Am J Ca rdiol, 2006, 98(11):1424-1428.

[8] Lorber D. GLP-1 receptor agonists:effects on cardiovascular riskreduction[J]. Cardiovasc Ther, 2013, 31(4):238-249.

[9] Hu Y, Liu HB, Simpson RW, et al. GLP-1-dependent and independent effects and molecular mechanisms of a dipeptidyl peptidase 4inhibitor in vascular endothelial cells[J]. Molecular biology reports, 2013, 40(3):2273-2279.

[10] Ahren B, Pacini G, Tura A, et al. Impmved meal-related insulinprocessing contributes to the enhancement of B-cell function by theDPP-4 inhibitor Vildagliptin in patients with type 2 diabetes[J]. Horm Metab Res, 2007, 39(11):826-829.

(本文编辑:张辉)

·医学新闻·

醒酒护肝口服液对小鼠酒精性肝损伤的保护作用

据医学论坛网报道，广东省粤北人民医院李庆德等研究发现醒酒护肝口服液对酒精性肝损伤有保护作用。

研究者们选取建立小鼠急性酒精肝损伤模型,监测血中乙醇浓度，以评价醒酒护肝口服液对乙醇清除速率的作用；建立小鼠慢性酒精性肝损伤模型,以血液生化指标天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、肝指数及肝组织病理学检查评价醒酒护肝口服液的护肝作用。

结果显示，醒酒护肝口服液组小鼠血中乙醇代谢速率加快,浓度降低;药物组均可降低肝损伤小鼠AST、ALT、肝损伤评分值;与模型对照组比较,醒酒护肝口服液组ALT有显著性差异。

Effect of Vildagliptin on vascular endothelial cell function in patients with newly diagnosed type 2 diabetes

DengZhangli

(DepartmentofChronicNon-comauricableDieasesPreventionandControl,LonggangInstituteofChronicDiseasePrevention,Shenzhen,Guangdong518172,China)

Objective:To investigate the effect of Vildagliptin on vascular endothelial cell function in patients with newly diagnosed type 2 diabetes.Methods:70 patients with newly diagnosed type 2 diabetes hospitalized between January 2012 and June 2013 were randomly divided into the Vildagliptin group and Metformin group (n=35 each). Before and after the treatment, flow-mediated dilation (FMD), fasting blood glucose (FBG), glycated hemoglobin (HbA1c), fasting insulin (FINS), blood lipid, adiponectin, tumor necrosis factor-α (TNF-α) and C reactive protein (CRP) in the brachial artery of patients were determined, respectively.Results:After 24 weeks of treatment, the levels of FMD and adiponectin all significantly increased in the two groups compared with baseline(P<0.05), while the levels of HbA1c, FBG, TG, CHOL, LDL-C, TNF-α and CRP all significantly decreased compared with baseline(P<0.05). Compared FINS at the baseline, FINS increased after the treatment in the Vildagliptin group (P<0.05), FINS after the treatment showed no statistically significant difference in the Metformin group (P>0.05). The increased FMD and adiponectin, and decreased TNF-α in the Vildagliptin group were more significantly than those in the Metformin group (P<0.05); whereas the decreased HbA1c, FBG and blood lipid in the Metformin group were more significantly than those in the Vildagliptin group (P<0.05). Conclusion:Vildagliptin can improve vascular endothelial cell function in patients with newly diagnosed type 2 diabetes, and has better effect than Metformin.

Vildagliptin; type 2 diabetes; vascular endothelial cell

10.3969/j.issn.2095-9664.2015.01.008

邓章莉(1977-),女，本科，主治医师。

R587.1

A

2095-9664(2015)01-0028-04

2014-06-25)

研究方向：内科疾病临床研究。