阿托伐他汀联合曲美他嗪对慢性心力衰竭患者血浆氮末端-脑钠肽前体水平及心功能的影响

余湘宁 黄宇辉 王晓冬

(南宁市第一人民医院心内科，广西 南宁 530022)

·论著·

阿托伐他汀联合曲美他嗪对慢性心力衰竭患者血浆氮末端-脑钠肽前体水平及心功能的影响

余湘宁 黄宇辉 王晓冬

(南宁市第一人民医院心内科，广西 南宁 530022)

目的:探讨阿托伐他汀联合曲美他嗪对慢性心力衰竭患者血浆氮末端-脑钠肽前体(Nt-proBNP)水平及心功能的影响。方法：前瞻性随机对照分析2012年10月至2014年4月在南宁市第一人民医院住院治疗的120例慢性心力衰竭患者的临床资料，采用随机数字表法分为阿托伐他汀组、曲美他嗪组、阿托伐他汀联合曲美他嗪组(联合组)和对照组。分别于治疗前、治疗后4周检测患者循环血中血浆Nt-proBNP表达水平。超声心动图检测左室收缩末期内径(LVES)及舒张末期内径(LVED)、左室射血分数(LVEF)、左室短轴缩短率(FS)，并根据NYHA心功能分级变化判定疗效。6 min步行实验观察患者运动耐量。结果：与心功能Ⅲ级患者比较，Ⅳ级患者循环血中Nt-proBNP的浓度明显增高[(1485.46±235.43) pg/mL vs(785.38±217.45) pg/mL，P<0.05]。治疗4周后，4组患者循环血中Nt-proBNP水平、6 min步行距离、心功能参数较入院时不同程度改善(均P<0.05)；联合组上述指标改善最为明显(P<0.01)。血浆Nt-proBNP水平与LVES、LVED呈正相关(r=0.378， 0.463，P<0.05)，与LVEF、FS、6 min步行距离呈负相关(r=-0.524，-0.324，-0.284，P<0.05)。联合组患者治疗期间未见药物相关不良反应。结论：阿托伐他汀联合曲美他嗪能够更大程度降低心力衰竭患者循环血中的Nt-proBNP表达水平及改善患者心功能，增加患者运动耐量。

心力衰蝎；阿托伐他汀；曲美他嗪；血浆氮末端-脑钠肽前体

慢性心力衰竭是各种心脏疾病导致心脏功能不全、运动耐力下降及神经内分泌激活为特征的临床综合征。尽管用于心力衰竭的常规药物很多，但均不能完全阻断慢性心力衰竭的进展[1]。近年来，大量研究报道证实，阿托伐他汀改善慢性心力衰竭患者心脏功能及预后[2-3]；曲美他嗪能显著提高左室射血分数，增强心脏收缩功能，对心力衰竭患者的治疗发挥重要作用[4]。已有多项研究证实血浆氮末端-脑钠肽前体(n-terminal pro-brain natriuretic peptide，Nt-proBNP)水平与左心功能密切相关，是预测心力衰竭及判断预后的重要指标。本研究为单中心、前瞻性、随机对照研究，旨在探讨阿托伐他汀联合曲美他嗪是否能够更大程度降低慢性心力衰竭患者Nt-proBNP水平，改善心功能及增加患者运动耐量。

1 资料与方法

1.1 研究对象

纳入标准：符合2007年慢性心力衰竭诊断治疗指南的诊断标准[5]。排除标准：(1)入院前一直服用他汀类药物及曲美他嗪；(2)合并严重感染或肿瘤患者；(3)严重肝肾功能不全者；(4)他汀类药物过敏者；(5)脑卒中；(6)急性心力衰竭。

将2012年10月至2014年4月在本院住院治疗的符合标准的慢性心力衰竭患者120例纳入研究，其中男90例，女30例；平均年龄(64.3±9.2)岁；扩张心肌病23例、缺血性心肌病48例、高血压性心脏病18例、瓣膜病心脏病31例；NYHA心功能分级标准：Ⅲ级72例、Ⅳ级48例。

随机分为阿托伐他汀组、曲美他嗪组、联合组和对照组，每组各30例。入选后行彩色多普勒超声检测心功能，记录症状和体征，测定血脂、血糖、肝肾功能等生化指标。对照组常规应用利尿剂、血管紧张素酶抑制剂、β受体抑制剂、醛固酮受体抑制剂等治疗；阿托伐他汀组在常规药物的基础上加用阿托伐他汀(立普妥，辉瑞制药有限公司生产，20 mg/d)；曲美他嗪组在常规药物的基础上加用曲美他嗪(万爽力，法国施维雅制药公司生产，20 mg，3次/d)；联合组在常规药物基础上联合阿托伐他汀和曲美他嗪。各组均用药4周。

1.2 标本采集与检测

入院及用药4周后抽血，每次抽血前静息10～15 min，采集新鲜外周静脉血2 mL。待血自然凝固20 min后，2 000 r/min离心10 min，取上清-80℃冰箱保存。使用竞争酶联免疫分析法，采用奥地利B10-MEDIA公司生产的酶联免疫试剂盒测定Nt-proBNP。

1.3 心功能检测

采用彩色多普勒超声诊断仪检测，探头频率2.5 MHz。在左室长轴切面测量左室舒张末期内径(LVIDd)、左室收缩末期内径(LVIDs)，左室短轴缩短率(FS)根据公式(LVIDd-LVIDs)/LVIDd×100%计算。采用改良Simpson法检测左室舒张末期容积(EDV)、左室收缩末期容积(ESV),左室射血分数(LVEF)根据公式(EDV-ESV)/EDV×100%计算。

1.4 6 min步行试验

于首次住院期间血流动力学稳定后以及药物治疗4周后分别进行6 min步行试验。

1.5 统计学处理

2 结 果

2.1 一般资料比较

4组患者年龄、性别、吸烟、糖尿病、高血压、血脂异常、既往心血管病病史以及口服药物等方面比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性，见表1。

2.2 不同心功能状态时循环血中Nt-proBNP水平变化

与心功能Ⅲ级患者比较，Ⅳ级患者循环血中Nt-proBNP的浓度明显增高[(1 485.46±235.43) pg/mLvs(785.38±217.45) pg/mL，P<0.05]。

2.3 4组患者循环血Nt-proBNP水平变化

4组患者入院时Nt-proBNP水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗4周后，4组Nt-proBNP水平较入院时均不同程度降低(均P<0.05)，其中联合组降低最为显著(P<0.01)，见表2。

2.4 4组患者6 min步行距离变化

4组患者入院时6 min步行距离比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗4周后，4组患者6 min步行距离较入院时均不同程度增加(均P<0.05)，其中联合组增加最为显著(P<0.01)，见表2。

2.5 4组患者心功能参数变化

4组患者入院时心功能参数比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗4周后，4组患者心功能参数较入院时均不同程度改善(P<0.05)，其中联合组改善最为明显(P<0.01)，见表3。

表1 4组患者一般情况

组别总胆固醇(mmol/L)甘油三脂(mmol/L)空腹血糖(mmol/L)谷丙转氨酶(U/L)尿素氮(mg/dl)肌酐(μmol/L)阿托伐他汀组4.37±1.381.38±0.885.69±1.2428.86±2.599.17±3.46129.47±43.27曲美他嗪组4.30±1.461.40±0.985.57±1.4327.79±2.359.12±3.13130.39±48.49联合组4.34±1.571.37±0.775.46±1.5926.85±2.558.94±2.96133.67±45.65对照组4.31±1.451.39±0.855.35±1.2829.37±2.679.16±3.25132.54±42.59

表2 4组患者治疗前后循环血中Nt-proBNP水平及6 min步行距离变化

注：与入院时比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05；与曲美他嗪组比较，△P<0.05；与阿托伐他汀组比较，▲P<0.05

表3 4组患者治疗前后心功能参数变化±s)

注：与入院时比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05；与曲美他嗪组比较，△P<0.05；与阿托伐他汀组比较，▲P<0.05。

2.6 血浆Nt-proBNP水平与心功能参数及6 min步行距离的相关分析

血浆Nt-proBNP水平与LVES、LVED呈正相关(r=0.378， 0.463，P<0.05)，与LVEF、FS、6 min步行距离呈负相关(r=-0.524，-0.324，-0.284，P<0.05)。

2.7 毒副作用

联合组患者治疗期间未见药物相关毒副作用。

3 讨 论

心力衰竭是由于各种原因的心肌损伤(如心肌梗死、炎症等)而引起心肌结构和功能的变化，最后导致心室泵血功能下降，其发展的基本机制是心室重构，与心肌钙转运失常密切相关[6]，其间有多种内源性神经内分泌和细胞因子的参与[7]。

脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)主要来源于心肌细胞，经裂解后生成具有生理活性的BNP和无活性的代谢产物Nt-proBNP。循环血浆中BNP浓度的增高提示心功能预后不良[8]。6 min步行试验能够较客观地评价心功能，特别对于心功能级别较差或老年患者的评价价值较大。有研究结果表明，Nt-proBNP水平和6 min步行试验均可判断心功能状态和运动耐量，且两者间具有良好的相关性[9]。本研究结果显示，在心功能NYHA Ⅳ级心力衰竭患者的循环血中Nt-proBNP水平明显高于心功能Ⅲ级患者，这与相关文献报道一致，提示循环血Nt-proBNP可作为判断心衰病情程度和预后的指标。另外，本研究进行血浆Nt-proBNP的浓度与心功能参数(LVES、LVED、LVEF、FS)及6 min步行距离的直线相关分析，结果显示，血浆Nt-proBNP水平与LVES、LVED呈正相关，与LVEF、FS、6 min步行距离呈负相关。这说明，心力衰竭患者血浆Nt-proBNP水平与患者心功能各参数及运动耐量具有良好的相关性，尤其与患者心功能指标LVEF相关最为明显。因此，临床上可通过检测心力衰竭患者血浆Nt-proBNP水平来作为判断心衰病情程度、疗效和预后的指标。

阿托伐他汀作为最具代表的他汀类药物，除了直接降脂、减少LDL对抗动脉粥样硬化外，还能通过改善内皮功能、对抗炎性因子、对抗脂质氧化及改变斑块组成来改善冠状动脉粥样硬化患者的临床及预后[10]。2007年瑞舒伐他汀试验的研究结果显示，他汀类药物可以显著降低心力衰竭患者的住院率[11]。本研究结果亦显示，在常规使用治疗心衰药物基础上加用阿托伐他汀4周后，能够更加明显降低循环血中Nt-proBNP水平，改善LVES、LVED、LVEF、FS等心功能参数，增加患者6 min步行距离。

近年来研究表明，除了神经内分泌系统及炎性细胞因子的过度激活可加重心室重构和心力衰竭恶化，心肌缺血代谢过程的进一步认识，心肌细胞能量代谢失调、心肌纤维化及心室重构是慢性心力衰竭的重要因素。曲美他嗪作为线粒体长链3-酮酰基辅酶A硫解酶的选择性抑制剂，因其不影响主要血液动力学且不增加心肌氧耗而日益受到关注。Grube等[12]研究表明曲美他嗪可以部分阻断游离脂肪酸β-氧化，使心肌能量代谢优选底物由脂肪酸变为葡萄糖，利用有限的氧产生更多的三磷酸腺苷，从而改善心脏功能、减轻心肌缺血。曲美他嗪在慢性心力衰竭的治疗中取得了很大进展，业已证实曲美他嗪能使慢性心力衰竭患者的LVEF提高，心室容积下降，改善患者的生活质量[13-14]。另有研究表明，曲美他嗪为新型代谢类细胞保护剂，用于冠心病心衰患者可改善运动耐量，有效降低血浆Nt-proBNP水平，保护心功能[15]。本研究结果还显示，在常规使用治疗心衰药物基础上加用曲美他嗪4周后，能够更加明显降低循环血中Nt-proBNP水平，改善LVES、LVED、LVEF、FS等心功能参数，增加患者6 min步行距离。

阿托伐他汀与曲美他嗪均能够改善心力衰竭患者的心功能，本研究将阿托伐他汀与曲美他嗪联合干预心力衰竭患者，治疗4周后，相比其他组，联合用药能够更大程度降低慢性心力衰竭患者Nt-proBNP水平，改善心功能及增加患者运动耐量。

综上所述，慢性心力衰竭患者循环血中Nt-proBNP水平能够作为心力衰竭严重程度、疗效及预后指标；在常规治疗心衰药物基础上联合使用阿托伐他汀与曲美他嗪能够更大程度降低循环血中Nt-proBNP水平，显著改善患者心功能及增加患者运动耐量，且不增加不良临床事件。

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(本文编辑:张辉)

·医学新闻·

我国流行病学调查显示：60%丙肝患者不知自己患病

据新华网报道，中华医学会肝病学分会主任委员、北京大学肝病研究所所长魏来日前发布中国丙肝病毒和人类基因多态性流行病学调查显示，大部分受访者对丙肝及其危害缺乏认知，有60%的丙肝患者感染了病毒却不自知，15%的患者确诊时已进入晚期。

魏来介绍，在中国约有1000万人感染丙型肝炎病毒，若能及时发现，并给予及时、正确、合理的抗病毒治疗，丙肝是可以治愈的。聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林是目前现有普遍使用的慢性丙肝抗病毒治疗方案。然而，调查显示，我国当前丙肝防治仍然存在不少问题。他提醒，丙肝危害不亚于乙肝，与乙肝一样，慢性丙肝是肝硬化和肝癌的重要诱因。因此，除了要早发现早治疗外，也要根据丙肝患者的个体情况，对治疗方案选择进行优化。对于那些无法使用干扰素，或无法承受干扰素副作用的患者，可使用小分子抗丙肝病毒药物进行治疗。

Effect of atorvastatin combined with trimetazidine on the level of Nt-proBNP and cardiac function in patients with chronic cardiac failure

YuXiangning,HuangYuhui,WangXiaodong

(DepartmentofCardiology,NanningFirstMunicipalPeople’sHospital,Nanning,Guangxi530022,China)

Objective:To investigate the effect of atorvastatin and trimetazidine on amino-terminal pro-brain natriuretic peptide (Nt-proBNP) level and cardiac function in patients with chronic cardiac failure. Methods:The clinical data of 120 patients with chronic cardiac failure hospitalized in Nanning First Municipal Hospital between October 2012 and September 2014 were analyzed by a prospective, randomized, control trial. All patients were randomly divided into the atorvastatin group, trimetazidine group, atorvastatin and trimetazidine group (combination group), and the control group. The expression level of serum Nt-proBNP was measured in circulating blood of patients before and 4 week after the treatment, respectively. Left ventricular end systolic dimension (LVES), left ventricular end diastolic dimension (LVED), left ventricular ejection fraction (LVEF) and left ventricular fraction shortening (FS) were tested by ultrasonic cardiogram. The effects were evaluated by new york heart association (NYHA) grading of cardiac function. The exercise tolerance of patients was determined by 6 min walking test. Results:The concentration of Nt-proBNP significantly increased in circulating blood of patients with NYHA Ⅳ compared with that in patients with NYHA Ⅲ [(1485.46±235.43) pg/mLvs(785.38±217.45) pg/mL,P<0.05]. After 4 weeks of treatment, the level of Nt-proBNP, 6 min walking distance and parameters of cardiac function were somehow improved in the 4 groups compared with those at admission (allP<0.05), most obviously in the combination group (P<0.01). The serum Nt-proBNP level was positively correlated with LVES and LVED (r=0.378, 0.463,P<0.05), and negatively correlated with LVEF, FS and 6 min walking distance (r=-0.524，-0.324, -0.284,P<0.05). No drug-related adverse reaction was found in the combination group during the treatment.Conclusion:The combination of atorvastatin and trimetazidine can reduce the expression level of Nt-proBNP in the circulating blood, improve the cardiac function to the greater extent, and increase the exercise tolerance of patients.

cardiac failure; atorvastatin; trimetazidine; Nt-proBNP

10.3969/j.issn.2095-9664.2015.01.004

余湘宁(1980-)，女，硕士，主治医师。

R541.6

A

2095-9664(2015)01-0012-05

2014-07-02)

研究方向：冠心病和心导管介入治疗。