2型糖尿病伴轻度认知功能障碍患者脑静息态功能MRI研究
2015-03-12刘代洪段姗姗张久权张艳伟魏平王健
刘代洪,段姗姗,张久权,张艳伟,魏平*,王健*
国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation)在最新发布的糖尿病全球管理指南中,估计2013年全球糖尿病的患病人数已达3.82亿,到2035年,这一数字可能增至5.92亿,而中国拥有世界上最大的糖尿病患者群体,其中以2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)为主。T2DM是认知功能障碍和痴呆发生的重要风险因素[1]。多项静息态功能MRI(resting-state functional MRI,rs-fMRI)研究表明,T2DM患者存在扣带回后部、角回、颞叶等脑区的自发性活动和功能连接的异常改变,且这些改变与认知评估量表评分水平相关[2-4]。但这些研究并未对T2DM患者是否存在轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)进行区分,T2DM伴MCI患者的脑静息态改变特点尚不明了。本研究重点针对T2DM伴MCI患者,分析脑静息态局部一致性(regional homogeneity,ReHo)和分数低频振幅(amplitude of low-frequency fluctuations,fALFF)指标,探讨T2DM伴MCI患者静息态脑功能改变特点。
1 材料与方法
1.1 一般资料
招募2013年12月至2014年09月在我院内分泌科住院的T2DM伴MCI患者(D-MCI组)共21名,纳入标准:(1)符合1999年世界卫生组织糖尿病诊断标准,患病时长≥2年;(2)有记忆力减退的主诉,简易精神状态检查表(Minimum Mental State Examination,MMSE)评分>24分,蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)<26分;(3)日常生活活动未受明显影响,即日常生活能力量表(activity of daily living scale,ADL) ≤23分;(4)年龄45~70岁,受教育在6年以上。同时纳入年龄、性别、受教育水平与D-MCI组相匹配的正常对照组志愿者(HC组),共计25名(表1)。排除标准:(1)糖尿病严重并发症病史;(2)肝脏、肾脏、心血管疾病及精神病病史;(3)脑外伤、出血、肿瘤病史,脑白质损害病灶融合;(4)MRI检查禁忌证。笔者还搜集了受试者的降糖药物使用情况,使用的药物包括胰岛素、α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍类、磺脲类及噻唑烷二酮类,由于T2DM治疗方案存在个体差异,为使研究结果更具普遍性,本研究在纳入受试者时未对药物使用做具体限制。本项研究经我院伦理委员会审查并通过,所有受试者在参与实验前均签署知情同意书。
1.2 MR数据采集
嘱受试者保持清醒并闭眼,扫描过程中尽量克服头动。通过Siemens 3.0 T Trio MR扫描仪及头部8通道标准头线圈采集MRI数据,首先采集T2WI及FLAIR像以排除脑器质性病变及脑白质变性;三维T1WI结构数据通过三维磁化准备快速梯度回波(magnetization-prepared rapid-acquisition gradient echo,MPRAGE)序列采集,具体参数为TR 1900 ms,TE 2.52 ms,反转角9°,层数176,层厚1 mm,矩阵256×256,体素大小为1 mm×1 mm×1 mm,FOV 256 mm×256 mm,矢状面扫描;静息态功能像数据通过平面回波序列采集,具体参数为TR 2000 ms,TE 30 ms,反转角90°,层数36,层厚3 mm,无层间距,矩阵64×64,体素大小为3 mm×3 mm×3 mm,FOV 192 mm×192 mm,共采集240个时间点。
1.3 MR数据处理
MRI原始数据的预处理由基于SPM8的静息态数据处理助手软件(DPARSF v2.3)完成,具体步骤包括:将DICOM格式的原始数据转化为NIFTI格式,去除每名受试者静息态数据前10个时间点,然后依次进行时间层校正、头动校正,去除脑白质信号和脑脊液信号协变量,采用DARTEL算法进行空间标准化,去线性漂移。头动位移大于2 mm或者角度大于2°的受试者被排除。(1)预处理后的数据经滤波(0.01~0.08 Hz)后计算ReHo值并以全宽半高4 mm高斯核进行平滑;(2)预处理后的数据经全宽半高4 mm高斯核进行平滑后计算fALFF值并完成滤波(0.01~0.08 Hz)。
1.4 统计学分析
采用SPSS 20软件对两组受试者的年龄、受教育水平、MMSE及MoCA评分行两样本t检验,对性别行χ2检验。采用REST 1.8软件分别对两组受试者的ReHo和fALFF统计图进行单样本t检验和两样本t检验。其中单样本t检验与全脑均值1做比较,得到ReHo/fALFF值显著高于全脑均值的脑区;两样本t检验以年龄、性别、教育水平作为回归协变量,得到两组之间ReHo/fALFF值存在显著差异的脑区。ReHo和fALFF统计图t检验结果经AlphaSim多重比较校正(P<0.05,体素数>85)。提取ReHo/fALFF值存在显著差异的脑区的时间序列信号与糖尿病病程、HbA1c及MMSE、MoCA量表评分做Pearson相关分析,该分析由SPSS 20软件完成。
2 结果
2.1 一般资料
D-MCI组与HC组受试者的年龄、性别、受教育水平及MMSE评分无显著差异,MoCA评分存在显著差异(表1)。
2.2 ReHo/fALFF值分析
单样本t检验显示,两组受试者的内侧前额叶皮层、扣带回前部皮质、扣带回后部及楔前叶皮质、顶下小叶、外侧颞叶皮质等脑区的ReHo/fALFF值显著高于全脑平均水平,这些脑区与默认网络组成的脑区相一致(图1)。两组受试者的两样本t检验显 示,D-MCI组右侧眶部额上回、右侧内侧额上回、右侧背外侧额上回及右侧小脑8区ReHo值显著增高,双侧内侧眶额部额上回、右侧额中回、右侧颞下回、左侧枕中回及右侧舌回ReHo值显著减低(表2,图2);而左侧颞下回、双侧扣带回前部f A L F F值显著增高,右侧舌回f A L F F值显著减低(表2,图3)。
表1 受试者的基本信息和认知评分Tab.1 Demographic information and neurocognitive tests results of two groups
表2 D-MCI组与HC组脑功能活动存在差异的脑区Tab.2 Brain regions of different functional activities between D-MCI and HC groups
图1 D-MCI组和HC组ReHo值和fALFF值的单样本t检验结果代表图(P<0.05,AlphaSim校正) 图2 D-MCI组和HC组ReHo值存在差异的脑区(P<0.05,AlphaSim校正)。图像左上方数字为层面在MNI坐标系中的Z坐标。标准色条代表t值。R:右;L:左Fig.1 Representative one-sample t test results of ALFF and ReHo maps for D-MCI and HC groups (P<0.05,AlphaSim corrected). Fig.2 ReHo differences between D-MCI and HC groups (P<0.05,AlphaSim corrected).Z of Montreal Ne urological Institute coordinates is on the upper left of images.Color scale denotes the t value.R:Right.L:Left.
2.3 相关分析
D-MCI组HbA1c与扣带回前部fALFF值呈显著负相关(r=-0.482,P=0.027),MoCA评分与左侧颞下回fALFF值呈显著负相关(r=-0.547,P=0.010)。糖尿病病程、HbA1c、MMSE及MoCA评分与其他脑区的ReHo/fALFF值未见显著相关性。
3 讨论
MCI是介于正常衰老和痴呆的中间状态,患者存在记忆和认知的损害。T2DM可增加MCI的发病风险,且T2DM可将MCI患者向痴呆进展的转化率提高1.5~3.0倍[1]。针对T2DM非痴呆患者(包括T2DM伴和不伴MCI的患者)已有多项神经影像学的研究,如弥散张量成像(DTI)研究表明T2DM患者存在胼胝体、左侧内囊前肢及外囊等部位白质完整性受损[5],基于体素的形态学测量(VBM)研究表明T2DM患者存在颞上回、颞中回等脑区皮质萎缩现象[6],静息态功能连接研究发现T2DM患者右侧颞中回等脑区与后扣带皮层功能连接强度降低[4]、MRI波普分析(MRS)发现T2DM患者存在额叶白质NAA/Cr比值及豆状核MI/Cr比值改变[7]。这些改变与患者认知水平下降有密切关联。另外,由创伤后应激障碍[8]、脑血管病变[9]等原因导致的与认知功能受损有关的大脑改变,MRI也能对其进行有效的评估。因此,神经影像学作为一种安全、无创的在体研究手段,对探索T2DM发生MCI的神经生理机制具有重要意义。
图3 D-MCI组和HC组fALFF值存在差异的脑区(P<0.05,AlphaSim校正)。图像左上方数字为层面在MNI坐标系中的Z坐标。标准色条代表t值。R:右。L:左。Fig.3 fALFF difference s between D-MCI and HC groups (P<0.05,AlphaSim corrected).Z of Montreal Neurological Institute coordinates is on the upper left of images.Color scale denotes the t value.R:Right.L:Left.
本研究主要采用rs-fMRI对T2DM伴MCI患者的脑功能改变特点进行探讨。既往研究表明,受试者在尚未出现脑结构变化时已经存在功能的异常改变[2,4],而目前MRS在保证受试者安全的前提下能探测到的代谢物种类有限,因此相对于上述针对脑结构和代谢的研究技术而言,功能研究可能在探测T2DM伴MCI患者大脑自发性活动改变方面更具有优势。在众多rs-fMRI指标中,ReHo和fALFF值作为功能分离研究方面的指标,能较好地反映全脑自发性活动的特点,其中ReHo度量一个体素与其相邻体素之间的神经元活动同步性,而ALFF度量每个体素神经元的自发性活动强度。ReHo在探测局部异常时比ALFF更具敏感性,而ALFF可在探测全脑自发性活动方面为ReHo做一个补充[10],将ReHo与ALFF相结合应用在T2DM的研究已有先例[2]。ALFF经标准化后得到fALFF,可进一步突出其低频特性。本项研究采用ReHo和fALFF两个指标对T2DM伴MCI患者静息态脑功能进行分析,成功探测到了多个脑区的异常活动。
笔者主要发现额上回和小脑的ReHo值异常及双侧扣带回前部fALFF值显著增高,提示T2DM伴MCI的患者存在高级认知功能的损伤。当把额上回分为前内侧、背外侧和后部三份时,发现额上回前内侧与前扣带皮层在解剖上联系密切,而前扣带皮层是认知控制网络的重要节点[11]。认知控制网络主要由外侧前额叶皮层、扣带回前部组成,执行错误侦测、冲突监测、反应选择等功能,从而使个体在信息加工中可根据当前任务目标,自上而下地对相关信息进行储存、计划和操控,属于高级认知功能[12]。另外,已有研究证实小脑可接受来自前额叶皮层的投射,并独立于运动控制对前额叶皮层信息进行处理,从而参与认知控制过程[13]。而额上回背外侧则通过弓状纤维与额中回相联系,进而参与认知执行网络[11]。T2DM伴MCI患者存在右侧眶部额上回、右侧内侧额上回、右侧背外侧额上回、双侧内侧眶额部额上回、右侧额中回、小脑、双侧扣带回前部等区域的异常脑功能活动,累及了认知控制网络的重要脑区,甚至累及了与认知执行有关的额中回,因此T2DM伴MCI患者存在高级认知功能的损害。T2DM伴MCI患者的HbA1c与扣带回前部fALFF值呈显著负相关(r=-0.482,P=0.027),也间接证实了T2DM对认知损伤的发生具有促进作用。
笔者还发现T2DM患者右侧舌回及左侧枕中回的功能活动异常,与正常对照组相比其ReHo与fALFF值显著降低,这可能与T2DM患者视觉信息处理过程受损有关。右侧舌回、左侧枕中回位于Brodmann 18区,与Brodmann 19区共同组成视觉皮层纹外区,其功能是综合视觉信息并形成有意识的知觉,属于高级视觉皮层。最新研究证实,失明患者可存在舌回、枕中回等皮层厚度改变和任务激活程度改变[14]。而当T2DM患者存在视网膜病变时,其舌回ReHo值及ALFF值平均水平也显著低于正常对照组,且与连线测试B、复杂图形延迟记忆测试等视觉记忆相关测试得分降低相关[2]。T2DM常伴发视网膜病变,因此推测,右侧舌回、左侧枕中回等视觉功能相关的脑区活动异常可能与之有关,但具体机制尚需更深入的研究。
T2DM伴MCI患者存在右侧颞下回ReHo值降低和左侧颞下回fALFF值增高的表现,预示T2DM可对患者语义认知功能造成损伤。颞下回后部在词汇识别中具有重要作用,尤其语义痴呆患者可存在左侧颞下回的损伤[15]。已有研究证实T2DM患者存在左侧颞下回代谢活动减低,且其左侧颞下回灰质密度减低的程度随着病程进展而加重[16],这些证据同时指向了T2DM患者可存在左侧颞下回的损伤。笔者还发现MoCA评分与左侧颞下回fALFF值呈显著负相关(r=-0.547,P=0.010),但这种相关性需要谨慎对待,因为MoCA反映的是总体认知水平,并不针对词汇记忆等认知专项领域。
本研究存在部分局限性。第一,样本量相对较小且为横断面研究,对T2DM与MCI之间因果关系的解释存在一定困难,因此展开大样本量的前瞻性研究显得尤为必要;第二,部分降糖药物对认知水平的影响。尽管文献报道降血糖药物有助于维持正常的认知水平[17-18],但不同类型药物的具体效果存在差异,且某些药物如二甲双胍在保护认知功能方面的作用还存在争议[19]。因此有必要通过药物治疗前后的对比研究对该问题进行探索;第三,其他混杂因素可能对实验结果产生一定影响,如MRI数据采集时血糖变化,脑小血管病变等。
综上所述,ReHo和fALFF分析有效地反映了T2DM伴MCI患者存在广泛的脑功能异常活动改变,发生改变的脑区主要包括额上回、扣带回前部、右侧舌回、左侧枕中回、双侧颞下回等区域,累及了认知控制网络、视觉信息处理、语义认知等相关脑区,这些异常脑功能活动可部分阐述T2DM伴发MCI的神经生理基础,为进一步探讨T2DM发生认知功能损害甚至进展为痴呆的神经机制提供新的参考依据。
[References]
[1]Biessels GJ,Strachan MW,Visseren FL,et al.Dementia and cognitive decline in type 2 diabetes and prediabetic stages:towards targeted interventions.Lancet Diabetes Endocrinol,2014,2(3):246-255.
[2]Cui Y,Jiao Y,Chen YC,et al.Altered spontaneous brain activity in type 2 diabetes:a resting-state functional MRI study.Diabetes,2014,63(2):749-760.
[3]Xia W,Wang S,Sun Z,et al.Altered baseline brain activity in type 2 diabetes:a resting-state fMRI study.Psychoneuroendocrinology,2013,38(11):2493-2501.
[4]Chen YC,Jiao Y,Cui Y,et al.Aberrant brain functional connectivity related to insulin resistance in type 2 diabetes:a resting-state fMRI study.Diabetes Care,2014,37(6):1689-1696.
[5]Zhang J,Wang Y,Wang J,et al.White matter integrity disruptions associated with cognitive impairments in type 2 diabetic patients.Diabetes,2014,63(11):3596-3605.
[6]Zhang Y,Zhang X,Zhang J,et al.Gray matter volume abnormalities in type 2 diabetes mellitus with and without mild cognitive impairment.Neurosci Lett,2014,562:1-6.
[7]Tong J,Geng H,Zhang Z,et al.Brain metabolite alterations demonstrated by proton magnetic resonance spectroscopy in diabetic patients with retinopathy.Magn Reson Imaging,2014,32(8):1037-1042.
[8]Zhang RC,Li CY,Yang B,et al.Study on memory function impairment and structural MRI in posttraumatic stress disorder.Chin J Magn Reson Imaging,2013,4(6):416-419.张若成,李春艳,杨兵,等.创伤后应激障碍的记忆损害与脑结构MRI特点探讨.磁共振成像,2013,4(6):416-419.
[9]Xue YJ,Zhou ZF,Su YZ,et al.Calculation ability in mild vascular cognitive impairment and normal aging:a functional magnetic resonance imaging study.Chin J Magn Reson Imaging,2012,3(6):424-429.薛蕴菁,周作福,苏宇征,等.轻度血管性认知障碍患者计算能力的功能MRI研究.磁共振成像,2012,3(6):424-429.
[10]An L,Cao QJ,Sui MQ,et al.Local synchronization and amplitude of the fluctuation of spontaneous brain act ivity in attention-deficit/hyperactivity disorder:a resting-state fMRI study.Neurosci Bull,2013,29(5):603-613.
[11]Li W,Qin W,Liu H,et al.Subregions of the human superior frontal gyrus and their connections.Neuroimage,2013,78:46-58.
[12]Nomura EM,Gratton C,Visser RM,et al.Double dissociation of two cognitive control networks in patients with fo cal brain lesions.Proc Natl Acad Sci U S A,2010,107(26):12017-12022.
[13]Balsters JH,Whelan CD,Robertson IH,et al.Cerebellum and cognition:evidence for the encoding of higher order rules.Cereb Cortex,2013,23(6):1433-1443.
[14]Anurova I,Renier LA,De Volder AG,et al.Relationship between cortical thickness and functional activation in the early blind.Cereb Cortex,2014.[Epub ahead of print][DOI:10.1093/cercor/bhu009]
[15]Jefferies E.The neural basis of semantic cognition:converging evidence from neuropsychology, neuroimaging and TMS.Cortex,2013,49(3):611-625.
[16]Garcia-Casares N,Berthier ML,Jorge RE,et al.Structural and functional brain changes in middle-aged type 2 diabet ic patients:a cross-sectional study.J Alzheimers Dis,2014,40(2):375-386.
[17]Kravitz E,Schmeidler J,Schnaider Beeri M.Type 2 diabetes and cognitive compromise:poten tial roles of diabetes-related therapies.Endocrinol Metab Clin North Am,2013,42(3):489-501.
[18]Alagiakrishnan K,Sankaralingam S,Ghosh M,et al.Antidiabetic drugs and their potential role in trea ting mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease.Discov Med,2013,16(90):277-286.
[19]Dardano A,Penno G,Del Prato S,et al.Optimal therapy of type 2 diabetes:a controversial challenge.Aging (Albany NY),2014,6(3):187-206.