胸苷酸合酶和胸苷酸磷化酶在进展期胃癌中的研究进展

张东明 李明章 邬海峰 马俊

[摘要] 5-氟尿嘧啶（5-Fu）是进展期胃癌化疗最基本的药物之一。基于5-Fu为主的化疗方案广泛应用于胃癌治疗。然而，单用5-Fu反应率仅为10%～30%。5-Fu代谢相关酶活性的个体差异影响着5-Fu在体内的代谢和5-Fu的治疗效果。本文就5-Fu代谢相关酶胸苷酸合酶（TS）、胸苷酸磷化酶（TP）在胃癌中的表达特点及对基于5-Fu为主的化疗方案效果的影响做一综述。

[关键词] 胃癌；胸苷酸合酶；胸苷酸磷化酶；化疗；5-氟尿嘧啶

[中图分类号] R735.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2015）03-0158-03

胃癌是最常见的消化道肿瘤之一，手术治疗是治疗胃癌的最主要手段。但由于早期诊断率低，大部分患者就诊时已发展到进展期，甚至有些患者失去手术治疗的机会。因此，化疗在胃癌治疗中占有重要的地位。5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）是化疗最基本的药物之一，已广泛用于临床。近年来，发现5-Fu代谢相关酶的表达水平与基于5-Fu为主的化疗方案疗效密切相关。本文就5-Fu代谢相关酶胸苷酸合酶（TS）和胸苷酸磷化酶（TP）在胃癌中的表达特点及其对基于5-Fu为主的化疗方案效果的影响做一综述。

1 胸苷酸合酶（thymidylate synthase，TS）

TS是5-Fu作用的靶目标。TS催化脱氧尿嘧啶核苷酸（dUMP）生成脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP），这是dTMP从头合成的唯一途径，是DNA合成的关键步骤。而5-Fu活性代谢物FdUMP与TS及5，10亚基四氢叶酸（5，10-CH2FH4）形成TS-FdUMP-CH2FH4复合物，影响dTMP合成，进而阻止肿瘤生长[1]。大部分研究已证实TS表达水平与以氟尿嘧啶为主的化疗方案疗效密切相关。

1.1 TS水平的测定方法

TS的活性测定方法包括TS的催化活性测定和与FdUMP的结合容量测定。这种方法不仅能估测细胞内TS的绝对含量，更主要的是能测得真正发挥药物活性的功能性酶的含量、与FdUMP结合发挥抑制作用的含量。但此方法缺点是敏感性低、需要大量新鲜组织标本。临床工作当中，大量新鲜组织标本取材有一定困难，此种方法受到一定的限制。如今比较常用的方法包括TS的蛋白质表达水平和mRNA表达水平的测定[2-4]，两种方法各有优缺点。mRNA水平的测定对标本量要求小，每次取材大约5～10 mg，就能满足测定要求。但对标本质量要求非常高，需要新鲜标本，或取材后立即低温保存。否则可能会影响检测结果。蛋白水平检测简单易行、费用低，标本易于储存，大量存放的石蜡切片就能满足检测要求。临床及科研工作当中可根据具体需要，选择合适的测定方法。

1.2 TS与化疗的敏感性和预测价值

Peters等[5]对化疗前结肠癌患者进行TS水平测定，给予以5-Fu为基础方案的化疗。结果显示TS水平高的患者对化疗反应不敏感。这是首次临床证据支持TS水平高低可能成为预测5-Fu是否有效的指标。很多研究已证实对氟脱氧尿苷（FUDR）耐药细胞内的TS水平与其父系癌株细胞TS水平相比明显升高。研究表明，在胃癌患者中TSmRNA、蛋白表达水平，都与基于5-Fu化疗的治疗效果相关[6，7]。TS的基因表达水平在基于5-Fu为主的化疗方案中有反应组明显低于无反应组。并且，在TS基因表达低组的无病生存期及总生存期也明显延长[7，8]。Yeh等[9]在蛋白水平上对胃癌标本进行检测，得出同样的结论。Koizumi等[10]对进展期胃癌患者进行TS的mRAN表达水平测定，也得出同样的结论。然而，也有不同的结论，Tahara等[11]在对38例胃癌患者TS进行蛋白水平的测定，并没有发现TS水平与患者预后相关。Toriumi等[12]用采用RT-PCR对22例进展期胃癌TSmRNA水平进行测定也未发现TSmRNA水平与5-Fu化疗敏感性有关。出现这些不同的结论原因可能有多种，是否与测量技术水平、手术水平、具体化疗方案差异有关，有待进一步分析。

2 胸苷酸磷化酶（thymidine phosphorylase，TP）

5-Fu只有转化为FdUMP才能发挥其抗肿瘤活性，而TP是其转化过程中的关键酶。因此肿瘤组织中TP的表达增加，会对5-Fu化疗有更高的敏感性[7]。有研究证实把TP基因导入肿瘤细胞能够增加其对5-DFUR化疗的敏感性。然而，也有不同的结论。Napieralski等[13]对61例进展期胃癌患者进行以5-Fu和顺铂为主的方案化疗。结果显示此组患者并没有从中受益。在结直肠癌患者当中也得出同样的结论[14]。出现这种相反结论，可能与TP也是血小板源性内皮细胞生长因子（platelet-derived endothelial-cell growth factor，PD-ECGF）和肿瘤相关血管因子有关[13，15]。TP的表达水平升高，肿瘤的侵袭性增加[16]。TP在体内能够促进血管生成，进而促进肿瘤生长。因此，如果TP高表达，则肿瘤生长速度快，预后差。另外，缺乏TP协助因子脱氧核糖-磷酸盐（dRib-1-p），5-Fu通过FUDR转化为FdUMP并不是5-Fu代谢的主要途径。TP的表达升高，反而会引起反应逆向进行。通过以上资料可解释TP表达升高反而是化疗预后的不良指标。

TP在胃癌中的表达水平与5-DFUR的作用效果已经得到临床证实。TP是 5-DFUR转化成5-Fu的关键酶，如卡培他滨。胃癌患者肿瘤内TP表达升高者，对5-DFUR化疗更为敏感[17]。也有研究显示TP与二氢嘧啶脱氢酶（DPD）的比值（TP/DPD）对预测肿瘤的反应性和预后有很好的指导意义。Nishina等[18]用5-DFUR为主的化疗方案对胃癌术后患者进行化疗，发现TP/DPD比值越高，反应率越高。而且在高比值组中，中位生存期明显长。体外研究也得出以上同样结果[19]。因此，如果经我们检测TP在肿瘤组织中高表达，患者就很可能从卡倍他滨、5-DFUR为主的化疗方案中受益。

3 展望

随着我们对5-Fu代谢相关酶更加深入的了解，将有助于我们合理地选择个体化化疗方案，降低患者因化疗引起的毒副反应。如经检测患者可能对5-Fu化疗不敏感，可以选择其他化疗方案。达到以上目标就需要我科标准化检测方法，无论从基因水平还是从蛋白质水平。一种酶的表达高低往往不能决定化疗的最终结果。5-Fu代谢相关酶的同时检测或两种酶比率的检测，对化疗有更好的指导意义[16，18，20]。随着对5-Fu代谢机制及相关酶的不断了解，就能准确地把握不同个体对化疗方案的敏感性和毒副作用，真正做到个体化化疗。

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（收稿日期：2014-11-19）