曲美他嗪对老年冠心病心力衰竭患者内皮功能的影响

范亚坤 梁芳 赵旭兰 毕雁茹 刘红芬 赵蕊

曲美他嗪对老年冠心病心力衰竭患者内皮功能的影响

范亚坤 梁芳 赵旭兰 毕雁茹 刘红芬 赵蕊

目的 探讨曲美他嗪对老年冠心病慢性心力衰竭患者内皮细胞功能的影响。方法 78例老年冠心病慢性心力衰竭患者患者随机分为对照组和曲美他嗪组，每组39例。2组均给予抗心力衰竭的常规治疗，曲美他嗪组在常规治疗的同时加用曲美他嗪20 mg，3次/d。分别于治疗前及治疗后6个月对患者进行NYHA心功能分级和内皮细胞功能状态标志物内皮素-1(endothelin 1，ET-1)和一氧化氮(nitric oxide，NO)含量测定。结果 6个月疗程后，曲美他嗪组患者总有效率为97.4%明显优于对照组的76.9%(P＜0.05);2组患者疗程结束后血清均出现ET-1降低和NO升高(P＜0.05)，且曲美他嗪组优于对照组(P＜0.05)。结论 曲美他嗪具有对老年冠心病慢性心力衰竭患者血管内皮细胞保护的功能，可显著改善患者刺激诱发的内皮依赖性舒血管效应。

曲美他嗪;冠心病;老年人;心力衰竭;内皮功能

慢性充血性心力衰竭(CHF)是各种心脏病的晚期阶段，目前已经成为全世界公共健康的严重问题。2000年阜外医院的调查表明，国内CHF的人群患病率约0.9%，而且随着冠心病、高血压发病率的上升，人口老龄化的加速，CHF的发生呈现出明显的上升趋势，冠心病心力衰竭成为老年人死亡的重要原因之一［1］。相比年轻冠心病患者，老年人冠状动脉粥样硬化病变范围广泛，往往多支冠脉同时受累，心肌灌注呈弥漫性进行性降低，左心室储备显著降低，使得左心输出不能满足外周代谢的需要。大量研究表明，氧化应激、炎症介质、代谢障碍以及由此引起的内皮功能紊乱等参与CHF发病的整个过程。血管内皮功能受损可能是心衰患者病情进展的重要原因之一［1］。心力衰竭的进展引起的外周血管和冠状动脉对内皮依赖的血管舒张效应减弱，最终引起心功能持续恶化，曲美他嗪是一种通过改善心肌能量代谢治疗缺血性心肌病的药物，目前大量的研究发现，曲美他嗪在优化心肌能量代谢的同时，还具有抑制氧化应激、减轻炎性反应以及调节内皮细胞功能的作用［2］。本研究通过检测内皮素-1(endothelin 1，ET-1)和一氧化氮(nitric oxide，NO)探讨曲美他嗪对CHF患者内皮功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2008年5月至2012年11月入住我院，大于75岁的冠心病慢性心力衰竭患者共78例纳入本研究，患者随机分为对照组和曲美他嗪组，每组39例。曲美他嗪组:男29例，女10例;年龄75～89岁，平均年龄(82±5)岁;包括心绞痛17例，陈旧性心肌梗死22例，高血压7例和糖尿病8例。对照组:男28例，女11例;年龄75～90岁，平均年龄(82±5)岁;包括心绞痛15例，陈旧性心肌梗死24例，高血压8例和糖尿病8例。2组年龄、性别比及疾病谱差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准:符合临床冠状动脉性心脏病诊断标准，二维超声心动图检查显示左心室射血分数(LVEF)≤40%，心功能NYHAⅢ～Ⅳ级患者。

1.2.2 排除标准:肥厚型心肌病、肺源性心脏病、冠心病急性心肌梗死、扩张性心肌病、瓣膜性心脏病、甲状腺机能亢进、恶性肿瘤、心肌炎所致心力衰竭，急性心功能不全、心源性休克，重症感染、机械通气、各种严重室性心律失常、肝肾功能障碍等其他原因所致的心脏扩张和心力衰竭的疾病及6个月内参与其他临床试验的患者。

1.3 方法 2组病例入院后均给予常规治疗，包括:卧床、吸氧、抗血小板类药物、洋地黄类、硝酸酯类、β受体阻滞剂、利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂、醛固酮受体阻滞剂及他汀类药物等。曲美他嗪组患者，在常规治疗的基础上加口服曲美他嗪20 mg，3次/d，连续6个月。

1.4 疗效评价 有效:NYHA心功能分级改善2级者;显效:NYHA心功能分级改善1级者;无效:未达到有效的最低标准者。

1.5 ET-1与NO测定方法 所有入选对象于开始治疗前及治疗疗程结束后采清晨空腹静脉血5 ml，2 500 r/min离心10 min，留血清用于ET-1和NO含量测定。ET-1的检测用放免法，NO的检测用硝酸还原酶法，试剂均购自南京建成生物研究所。

1.6 安全评价 常规监测心率、血压、心电图，血、尿和便常规，肝、肾功能，血电解质及其他不良反应等，综合进行治疗方案的安全性评价。

1.7 统计学分析 应用SPSS 16.0统计软件，计量资料以±s表示，试验前后比较行配对t检验，2组间比较行两独立样本t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 对照组的总有效率为76.9%低于曲美他嗪组的97.4%，差异有统计学意义(P ＜0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 n=39，例(%)

2.2 2组血清ET-1含量比较 6个月疗程完后，对照组和曲美他嗪组ET-1含量分别与治疗前比较，均显著降低(P＜0.05);且曲美他嗪组明显好于常规治疗的对照组(P ＜0.05)。见表2。

表2 2组血清ET-1含量比较n=39，pg/ml，±s

表2 2组血清ET-1含量比较n=39，pg/ml，±s

注:与治疗前比较，*P ＜0.05;与对照组比较，#P ＜0.05

组别 治疗前 治疗后对照组 79.72±22.49 53.34±31.14*曲美他嗪组 79.43±23.22 32.12±21.71*#

2.3 2组血清NO含量比较 6个月疗程完后，对照组和曲美他嗪组血清NO含量均显著提高(P＜0.05);但曲美他嗪组血清NO水平明显优于进行常规治疗的对照组(P＜0.05)。见表3。

表3 2组血清NO含量比较n=39，μmol/L，±s

表3 2组血清NO含量比较n=39，μmol/L，±s

注:与治疗前比较，*P ＜0.05;与对照组比较，#P ＜0.05

组别 治疗前 治疗后对照组 35.47±12.77 45.78±12.42*曲美他嗪组 34.36±14.24 57.47±15.26*#

2.4 安全性评价 常规治疗以及加用曲美他嗪治疗均未出现严重不良反应，整个治疗期间未发现曲美他嗪对老年冠心病心力衰竭患者各项生理指标产生不良影响，安全性较好。

3 讨论

本研究结果表明，老年冠心病慢性心力衰竭患者在常规治疗的基础上联合曲美他嗪口服，显著改善NYHA分级的同时，标志血管内皮细胞功能状态的ET-1显著降低、NO显著增加。

全身血管收缩和外周组织灌注减少是慢性心力衰竭发展过程中一个标志性事件。而这一事件与内皮细胞功能障碍密切相关［3］。生理状态下，内皮细胞同时产生缩血管物质和舒血管物质，通过调整血管口径协调组织器官的血液供应。慢性充血性心力衰竭时内皮细胞的活化受损，舒血管物质产生减少，缩血管物质产生增多，导致全身血管收缩［4］。大通道血管收缩和容量降低，动员外周循环血回流，心脏前负荷增加;同时小阻力血管收缩，导致外周组织灌注降低，并且显著增加心脏后负荷。这些病理生理学改变在增加心脏前后负荷的同时，进一步恶化CHF的全身性代偿性损害。因此，大量的临床和基础研究致力于通过改善内皮功能寻找治疗慢性心力衰竭的新方法。

生理情况下，内皮型一氧化氮合酶以L-精氨酸为底物合成的NO，是体内最主要的舒血管物质之一。内皮依赖性NO介导的舒血管效应受损在慢性充血性心力衰竭的发展中扮演重要角色［5］。ET-1是内皮细胞合成的最重要的缩血管物质，CHF时，ET-1过度合成在增加血管阻力的同时、参与心肌肥大和心肌重构的进程［6］。

曲美他嗪可显著抑制游离脂肪酸β氧化，优化心肌能量代谢，增加葡萄糖在心肌中的供能比重，缓解心肌微环境中酸中毒和钙超载的状态，从而减轻心肌的缺血性损伤、缓解心绞痛的发生，因此，一直被应用于冠心病、心绞痛的治疗。目前大量的基础和临床研究表明曲美他嗪在不增加缺血心肌血流灌注的同时，可以提高左心室收缩性，从而改善心肌的功能［7，8］。同时，还具有抑制氧化应激、减轻炎性反应以及调节内皮细胞功能的作用。

本研究结果证实，CHF时ET-1增加、NO降低，内皮依赖性舒血管效应受损;曲美他嗪在显著改善慢性心衰患者心功能的同时，显著降低ET-1、升高NO。本结果提示，曲美他嗪对冠心病慢性心力衰竭的治疗效应，除了改善心肌的能量代谢外，与其改善血管内皮细胞的功能有关。

综上所述，老年冠心病慢性心力衰竭患者常规治疗的基础上加用曲美他嗪可明显改善血管内皮细胞功能，提高患者应对刺激时的内皮依赖性舒血管效应，其机制有待进一步探讨。

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