卒中后癫痫的临床特点和抗癫痫药物治疗转归

吴韶蕊 ，毓 青，姚晓娟，郜玉婷，刘 玲，杨 帆，杨卫东，陈旨娟

癫痫是一种神经系统常见病，我国癫痫的患病率为5‰［1］。脑血管病是癫痫常见的病因之一，占所有癫痫病因的11～16%［2，3］。目前关于卒中后癫痫发作与卒中患者预后的关系以及该类患者接受AEDs 治疗的药物类型及疗效等问题尚不明确［4，5］，本文重点分析不同类型脑卒中后癫痫的临床特点及脑电图特点，并分析药物治疗后发作控制情况及再发诱因，为临床更好地诊治卒中后癫痫及合理选择抗癫痫药物提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2014 年9 月～2015 年5月我院神经内科及癫痫专科门诊就诊的卒中后癫痫患者。所有病例卒中发病3 d 内经头部CT 或MRI证实为脑卒中及卒中类型(出血性或缺血性)。卒中后癫痫的诊断标准［6，7］:首次脑卒中后即刻或住院期间或出院随访期间出现痫性发作，除外卒中前癫痫病史、癫痫家族史及占位性病变、颅内感染、代谢障碍、戒断综合征等其他原因继发的癫痫以及心源性晕厥的患者。癫痫发作类型的分类依据国际抗癫痫联盟(ILAE)1981 年提出的标准分类。根据上述标准，本研究共收集卒中后癫痫患者77 例，年龄30～89(63.84 ±12.67)岁，卒中后癫痫的分类根据入组患者脑卒中后首次痫性发作的时间进行，卒中后≤2 w 发作者为早发性癫痫;卒中后＞2 w 发作者为晚发性癫痫［8，9］。

1.2 临床资料 根据上述标准纳入早发性癫痫组32 例，其中缺血性卒中24 例，出血性卒中6例，脑出血合并脑梗死2 例;入组者卒中后首次痫性发作时间为即刻～14 d(2.91 ±3.27 d);早发性癫痫者的病程为0.5～60 m(42.37 ±33.82 m);AEDs治疗的疗程为0.5～60 m(41.37 ±36.65 m);死亡5例。晚发性癫痫组45 例，其中缺血性卒中30 例，出血性卒中12 例，脑出血合并脑梗死3 例;入组者卒中后首次痫性发作时间为0.5～48 m(16.6 ±16.08 m);病程为1～66 m(32.19 ±18.19 m);接受AEDs治疗的疗程为1～62 m(32.16 ±18.46 m);死亡3例。两组8 例的死亡原因为肺感染致呼吸衰竭、心功能不全、电解质紊乱等。

1.3 抗癫痫药治疗 77 例患者中73 例接受AEDs 治疗，单药治疗64 例，联合治疗9 例。早发性癫痫组单药治疗27 例(丙戊酸钠12 例，左乙拉西坦11 例，奥卡西平4 例)，联合治疗1 例(丙戊酸钠联合左乙拉西坦)，未接受AEDs 治疗4 例(2 例随访5～8 m 无发作，2 例卒中急性期肺感染死亡)。晚发性癫痫组均接受AEDs 治疗，单药治疗37 例(丙戊酸钠18 例，左乙拉西坦12 例，奥卡西平7 例)，联合治疗8 例(丙戊酸钠联合左乙拉西坦2 例，丙戊酸钠联合奥卡西平3 例，左乙拉西坦联合拉莫三嗪3例)。

1.4 脑电图 首次痫性发作后7 d 内50 例行长程视频脑电图(VEEG)，32 例行常规脑电图(REEG)检查(其中5 例行REEG 和VEEG)，按国际10-20 系统标准安放电极，以双侧耳电极做参考采集脑电信号，同时记录心电，能合作者完成过度换气和闪光诱发试验。异常脑电图的判定标准［10］:背景异常的弥漫性慢波、与病变部位相关的局灶性慢波及棘(尖)波、棘(尖)-慢复合波、多棘-慢复合波等痫样放电波。由2 名脑电图医生阅图确认。

1.5 方法与观察指标 分析两组患者卒中部位、痫性发作的类型、脑电图特点，进行脑卒中常规治疗及AEDs 治疗，通过门诊复诊或电话随访观察AEDs 治疗转归及再发诱因。对癫痫的病程及AEDs 治疗疗程均≥6 m 的患者评定药物疗效并分析再发诱因。疗效的判定标准:无发作为至少6 m无临床发作;有效为与基线发作情况相比发作频率减少≥50%;无效为发作频率减少＜50%。

1.6 统计学方法 应用SPSS 18.0 进行统计学处理，计量资料用表示，计数资料用χ2检验，P ＜0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 与痫性发作相关的脑部病变部位 77 例卒中后癫痫患者(包括早发性与晚发性)相关的脑部病变部位分别为皮质46 例(59.7%)、皮质下23例(29.9%)、丘脑5 例(6.5%)及其它部位3 例(3.9%)。早发性癫痫组与晚发性癫痫组比较，病变部位的差异无统计学意义(χ2=0.127，P ＞0.05)(见图1)。

图1 两组患者卒中部位的分布

2.2 两组患者痫性发作类型的比较 早发性癫痫组与晚发性癫痫组首次发作类型的比较差异有统计学意义(χ2=4.619，P ＜0.05)，早发性癫痫以部分性发作为主，晚发性癫痫以全面强直阵挛发作(包括可能的部分继发全面性发作)为主(见表1)。

2.3 两组患者发作间期脑电图比较 早发性癫痫组与晚发性癫痫组发作间期VEEG 的异常波检出率及痫样放电波检出率的比较差异无统计学意义(P=0.506，0.832);REEG 的异常波检出率及痫样放电波检出率的比较差异无统计学意义(P=0.779，0.378)(见表2)。VEEG 与REEG 痫样放电波检出率的比较，差异有统计学意义(χ2=8.376，P＜0.05)，VEEG 痫样放电波的检出率高于REEG;异常波的检出率差异无统计学意义(χ2=2.052，P ＞0.05)(见表2)。

表1 两组患者痫性发作类型的比较［n(%)］

表2 两组患者脑电图的比较［n(%)］

2.4 抗癫痫药治疗转归及用药情况 癫痫病程及药物疗程均≥6 m 的患者46 例，早发性癫痫组无发作率高于晚发性癫痫组(χ2=9.538，P ＜0.05)，早发性癫痫组有效率高于晚发性癫痫组(χ2=4.565，P ＜0.05)(见表3)。17 例无发作患者无发作时间为6～18 m(6.06 ±3.41 m)，单药治疗占94.1%，说明卒中后癫痫单药治疗后有较好的疗效(见表4)。

2.5 有发作患者再发诱因分析 癫痫病程及药物疗程均≥6 m 仍有临床发作的患者29 例，其中无诱因者占34.5% (10/29)，有诱因者占65.5%(19/29)，感染伴发热是主要诱因(占28.6%)，服药不规律占15.5%，不良生活习惯(熬夜、饮酒等)、情绪因素分别占10.7%。

表3 两组病程及疗程≥6 m 患者发作控制情况及比较［n(%)］

表4 两组无发作者药物治疗用药情况(n=17)

3 讨论

癫痫发作是脑卒中常见的并发症之一［11，12］，多项研究显示卒中后癫痫的发生率为2.1%～17.9%［13，14］，卒中后癫痫的发生与卒中部位、类型及其严重程度有关［6，15］，与卒中的危险因素无关［7］。本研究的卒中类型以缺血性卒中居多，可能与我科收治的缺血性卒中患者居多有关，且卒中后癫痫的脑部病变常见于皮质受累，其次为皮质下，与既往研究相符［15］。

卒中后癫痫的发病机制，目前尚不明确。大多研究认为早期癫痫发作主要由于脑组织缺血缺氧导致钠泵、钙泵衰竭，细胞内Ca+、Na+堆积以及兴奋性神经递质大量释放致局部细胞膜的稳定性下降而过度去极化，引起痫性放电［16］。卒中恢复期，上述因素改善，仍有癫痫发作，提示晚期癫痫发作的病理生理机制与早期不同［5］。晚发性癫痫的主要发病机制为脑组织坏死、软化，被异常增生的星形胶质细胞替代，形成中风囊，刺激神经元引起异常放电，激活癫痫神经网络。异常增生的星形胶质细胞既不能及时清除钾离子，也不能合成GABA，使神经元兴奋性增高，降低痫性阈值［5，17］。本研究中早发性癫痫组94.7%的患者应用抗癫痫药可有效控制痫性发作，而晚发性癫痫组37.0%的患者发作不易控制，有效率低于早发性癫痫组，提示与晚发性癫痫胶质细胞异常增生相关。

有关卒中后癫痫发作类型报道不一［18，19］，本研究显示早发性癫痫以部分性发作为主，特别是首次发作，而晚发性癫痫首次发作往往表现为全面强直阵挛发作，我们认为有些全面性发作的患者不能排除是由部分性发作继发，可能与以下原因有关:部分卒中患者不能描述痫性发作;部分继发全面性发作的过程迅速，没有人目击部分性发作的过程;有些部分性发作形式不为患者或家属识别。因此本研究中全面强直阵挛发作很可能多由部分性继发。

临床工作中对描述为全面性发作的患者行脑电图检查，若描记到局灶性痫样放电则提示部分继发全面性发作，有助于确定痫性发作类型和与痫性发作相关的病变部位，是卒中后癫痫最有价值的检查手段。本研究卒中后癫痫脑电图的异常见于75%以上的患者，VEEG 痫样放电波的检出率高于REEG，因而临床医师应重视脑电图的检查尤其是VEEG，描记到痫样放电波，提示痫性发作及反复发作的可能，需接受系统的抗癫痫药物治疗。

本研究94.1%的患者予单种抗癫痫药，可达到临床无发作，但因部分患者接受AEDs 治疗后观察期较短，长期疗效尚待进一步评估。卒中后癫痫AEDs的选择除考虑抗癫痫药物治疗的常规选药特点及AEDs 的药物动力学及药效学作用外，还应考虑与卒中相关联的问题，如AEDs 与抗凝药或抗血小板药的相互作用［20］，以及与患者伴发疾病药物治疗的相互影响。本研究中17 例无临床发作的患者左乙拉西坦治疗7 例，丙戊酸钠治疗8 例。左乙拉西坦因其对肝脏代谢酶无诱导作用，药物相互作用小及长期治疗副作用较小等特点，适用于卒中后癫痫患者［21，22］。左乙拉西坦和丙戊酸钠为广谱AEDs，适用于癫痫发作类型不能明确分型的患者。卒中后癫痫患者AEDs 的选择应权衡患者病情、疗效和安全性等多方面因素，实行个体化治疗。

癫痫再次发作的诱因分析显示35.7%的患者无明显再发诱因，推测与卒中后神经元兴奋性升高，痫性阈值减低有关，从而说明卒中后癫痫的发病与神经元损伤有关;65.5%的患者再次发作有诱因，主要为感染发热、服药不规律、不良生活习惯、情绪激动。提示卒中后癫痫患者应尽量避免诱发因素，家属应监督其按时服药，这样才能更好的配合AEDs 治疗而达到最佳控制状态。Burneo 等报道卒中后癫痫患者于卒中后30 d 和1 y 死亡率最高［23］，本研究中8 例患者在卒中后15 d～1.5 y 死亡，尚未发现因癫痫持续状态而死亡的患者，提示卒中后癫痫患者应警惕再次卒中、卒中的并发症及共患病的影响。

综上所述，对于皮质、皮质下卒中及发作间期脑电图有痫样放电的患者，临床医师在实际工作中应密切观察，警惕痫性发作及反复发作。如果首次发作后再次发作的患者，应该考虑AEDs 的长期规律治疗，并尽量避免诱因。从病因治疗角度出发，积极进行脑血管病预防以降低脑卒中发病率是预防脑卒中后癫痫最根本的措施。

［1］常 琳.中国癫痫流行病学调查研究进展［J］.国际神经病学神经外科学杂志，2012，39(2):161-164.

［2］Hauser WA，Annegers JF，Kurland LT.Incidence of epilepsy and unprovoked seizures in Rochester，Minnesota:1935-1984［J］.Epilepsia，1993，34(3):453-468.

［3］Forsgren L，Bucht G，Eriksson S，et al.Incidence and clinical characterization of unprovoked seizures in adults:a prospective populationbased study［J］.Epilepsia，1996，37(3):224-229.

［4］Gilad R.Management of seizures following a stroke:what are the options［J］?Drugs Aging，2012，29(7):533-538.

［5］Sykes L，Wood E，Kwan J.Antiepileptic drugs for the primary and secondary prevention of seizures after stroke［J］.Cochrane Database Syst Rev，2014，1:D5398.

［6］Pezzini A，Grassi M，Del ZE，et al.Complications of acute stroke and the occurrence of early seizures［J］.Cerebrovasc Dis，2013，35(5):444-450.

［7］Wang G，Jia H，Chen C，et al.Analysis of risk factors for first seizure after stroke in Chinese patients［J］.Biomed Res Int，2013，2013:702871.

［8］Ryvlin P，Montavont A，Nighoghossian N.Optimizing therapy of seizures in stroke patients［J］.Neurology，2006，67(12 Suppl 4):S3-S9.

［9］Berges S，Moulin T，Berger E，et al.Seizures and epilepsy following strokes:recurrence factors［J］.Eur Neurol，2000，43(1):3-8.

［10］刘晓燕.临床脑电图学［M］.北京:人民卫生出版社，2006.78-98

［11］Balami JS，Buchan AM.Complications of intracerebral haemorrhage［J］.Lancet Neurol，2012，11(1):101-118.

［12］Balami JS，Chen RL，Grunwald IQ，et al.Neurological complications of acute ischaemic stroke［J］.Lancet Neurol，2011，10(4):357-371.

［13］Goswami RP，Karmakar PS，Ghosh A.Early seizures in first-ever acute stroke patients in India:incidence，predictive factors and impact on early outcome［J］.Eur J Neurol，2012，19(10):1361-1366.

［14］Chen TC，Chen YY，Cheng PY，et al.The incidence rate of poststroke epilepsy:a 5-year follow-up study in Taiwan［J］.Epilepsy Res，2012，102(3):188-194.

［15］Zhang C，Wang X，Wang Y，et al.Risk factors for post-stroke seizures:a systematic review and meta-analysis［J］.Epilepsy Res，2014，108(10):1806-1816.

［16］Delorenzo RJ，Sun DA，Blair RE，et al.An in vitro model of strokeinduced epilepsy:elucidation of the roles of glutamate and calcium in the induction and maintenance of stroke-induced epileptogenesis［J］.Int Rev Neurobiol，2007，81:59-84.

［17］Karhunen H，Jolkkonen J，Sivenius J，et al.Epileptogenesis after experimental focal cerebral ischemia［J］.Neurochem Res，2005，30(12):1529-1542.

［18］Siddiqi SA，Hashmi M，Khan F，et al.Clinical spectrum of poststroke seizures［J］.J Coll Physicians Surg Pak，2011，21(4):214-218.

［19］Cheung CM，Tsoi TH，Au-Yeung M，et al.Epileptic seizure after stroke in Chinese patients［J］.J Neurol，2003，250(7):839-843.

［20］Zaccara G，Perucca E.Interactions between antiepileptic drugs，and between antiepileptic drugs and other drugs［J］.Epileptic Disord，2014，16(4):409-431.

［21］Meador KJ，Gevins A，Loring DW，et al.Neuropsychological and neurophysiologic effects of carbamazepine and levetiracetam［J］.Neurology，2007，69(22):2076-2084.

［22］Belcastro V，Pierguidi L，Tambasco N.Levetiracetam in brain ischemia:clinical implications in neuroprotection and prevention of poststroke epilepsy［J］.Brain Dev，2011，33(4):289-293.

［23］Burneo JG，Fang J，Saposnik G.Impact of seizures on morbidity and mortality after stroke:a Canadian multi-centre cohort study［J］.EurJ Neurol，2010，17(1):52-58.