某三甲医院心内科CYP3A4 抑制剂与阿托伐他汀或辛伐他汀联用情况分析

王清理，王晓慧，卫永丽，陈雪平，贾明璐，裴 媛（漯河市中心医院药学部，河南漯河 462000）

他汀类药物（Statins）也称3 羟基3 甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，可竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性，继而上调细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体，加速血浆LDL的分解代谢，抑制极低密度脂蛋白（VLDL）的合成。因此，他汀类药物能显著降低总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，也可降低甘油三酯（TG）水平和轻度升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。此外，他汀类药物还具有抗炎、保护血管内皮功能等作用。而这些作用可能与冠心病事件发生风险降低有关。20 世纪后期，冠心病防治史上具有里程碑意义的5 项大规模临床试验（4S、CARE、LIPID、WOSCOPS 和AFCAPS/TexCAPS）为他汀类药物防治冠心病提供了循证医学证据，证实经他汀类药物降脂治疗后患者TC和LDL-C水平显著下降，且冠心病死亡率和致残率显著下降。《中国成人血脂异常治疗指南》[1]、《冠心病诊断和治疗指南》[2]和《中国经皮冠状动脉介入治疗指南2012》[3]均明确指出他汀类药物是心脑血管疾病患者强化降脂治疗的基石。目前，常用的他汀类药物品种有阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀等。其中，洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀是经CYP3A4代谢，因此应用阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀的患者如果同时使用CYP3A4抑制剂会增加他汀类药物的血药浓度和药-时曲线下面积（AUC），轻者可能引发肝肾功能不全，重者可能导致肌痛、肌炎、横纹肌溶解等严重不良反应，甚至危及患者生命，而且胺碘酮、氨氯地平、维拉帕米、地尔硫、非诺贝特、银杏叶制剂等CYP3A4抑制剂都是心血管疾病患者常用药物，与他汀类药物的联用难以避免，因此这类患者的用药安全问题值得关注。本研究以某三甲医院心内科患者为调查对象，采用随机抽样的方法，对其CYP3A4抑制剂与阿托伐他汀或辛伐他汀联合使用情况进行调查和分析，为临床合理用药和保障患者用药安全提供参考。

1 资料与方法

随机抽取某三甲医院心内科2013 年1－10 月每月30 份、共300 份出院病历（限住院时间在10 d 以上）。对患者的基本情况如性别、年龄、住院时间、住院期间用药品种数、使用他汀类药物的品种、使用CYP3A4抑制剂的品种以及肝肾功能、肌酸激酶指标监测情况等进行统计。采用Excel 2003 进行数据汇总分析。因为瑞舒伐他汀是通过CYP2C9代谢，故不作为本次研究对象。CYP3A4 抑制剂的品种资料来源于美国食品与药品管理局（FDA）网站2012年7月28日公布的药物品种。

2 结果

2.1 患者基本情况

300 例患者中男性166 例、女性134 例，平均年龄（67.4±11.0）岁，平均住院时间（12.7±3.1）d，住院期间用药品种数平均（12.8±2.9）种。

2.2 CYP3A4抑制剂与他汀类药物联用情况

300 例患者中有291 例使用了他汀类药物，总使用率为97%，其中阿托伐他汀265例、辛伐他汀11例，276例使用阿托伐他汀/辛伐他汀的病例中有162 例合用了至少1 种CYP3A4抑制剂，比例为59%。其中，合用1种CYP3A4抑制剂的有99例，合用2 种的有55 例，详见表1。按照合用的CYP3A4 抑制剂品种分类统计，合用银杏叶制剂的有82例，合用氨氯地平的有77例，合用地尔硫的有49例，合用胺碘酮的有16例，详见表2。

表1 阿托伐他汀/辛伐他汀与CYP3A4 抑制剂联用总体情况Tab 1 Total informationsof CYP3A4 inhibitors that combined with simvastatin/atorvastatin

表2 阿托伐他汀/辛伐他汀与CYP3A4 抑制剂各品种联用情况Tab 2 Medicine information of CYP3A4 inhibitors that combined with simvastatin/atorvastatin

3 分析与讨论

3.1 他汀类药物的使用率

本次调查共抽取300 份病历，他汀类药物总使用率为97%，说明他汀类药物已成为目前临床上首选的降脂药物；并且，其与CYP3A4抑制剂联用比例为59%，在临床患者中比较普遍。

3.2 CYP3A4抑制剂与他汀类药物联用的安全性

他汀类药物耐受性良好，除普伐他汀外，在体内均通过肝脏CYP 系统代谢，阿托伐他汀、辛伐他汀由CYP3A4 进行代谢，在单独应用时很少出现肝肾功能损害、肌痛、肌炎以及横纹肌溶解等严重不良反应，但是当长期大剂量使用或与其他药物（尤其是CYP3A4抑制剂）合用时，他汀类药物的血药浓度和AUC 会成倍增加，用药风险也会相应增加。Ratz Bravo AE等[4]报道，2 742 例他汀类药物与其他药物联合应用的病例中6.9%发生不良相互作用。氨氯地平（络活喜）说明书告知，该药与辛伐他汀合用，可以使辛伐他汀的暴露值增加77%[5]。Roten L等[6]报道，1例患者冠状动脉旁路手术后同时使用胺碘酮与辛伐他汀导致肌病。国外文献也多次报道了地尔硫与辛伐他汀或阿托伐他汀联合使用导致横纹肌溶解的病例[7-8]。另有研究者[9]对2008－2013年国内外公开报道的59例他汀类药物致横纹肌溶解病例进行汇总分析，发现服用辛伐他汀的有35 例，其次是阿托伐他汀（有14 例），二者占总例数的83%。其中，服用低剂量他汀类药物（辛伐他汀20 mg/d 和阿托伐他汀10 mg/d）在短时间内（7～10 d）也有引起横纹肌溶解的病例报道。在与他汀类药物关联性评价为“肯定”的36例确诊患者中，有9例同时使用了CYP抑制剂，占总数的25%。

3.3 对潜在的用药风险应加强监管

从本次调查结果看，阿托伐他汀/辛伐他汀与CYP3A4 抑制剂联用的比例接近60%。而临床医师除了在患者入院时对肝肾功能做常规的检测外，住院期间均未对患者用药后丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、肌酸激酶（CK）、CK同工酶以及胆固醇水平是否达标作监测与分析。由于大部分患者在患有血脂异常同时又伴有高血压、冠心病、心律失常等多种疾病，他汀类药物与氨氯地平、胺碘酮、地尔硫、维拉帕米等CYP3A4 抑制剂的联用不可避免，而且需要长期甚至终身联合用药，因此对于这部分患者潜在的用药风险应引起高度重视。由于临床医师对药物相互作用方面往往关注度不够，临床药师除了建议临床医师根据药品说明书要求选择合适的药物剂量，还应对联用CYP3A4抑制剂与阿托伐他汀或辛伐他汀治疗的患者加强合理用药监管，承担起对患者进行用药教育的责任，及时发现用药安全隐患，以保障患者用药安全。

[1]中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南[J].中华心血管病杂志，2007，35（5）：390.

[2]中华医学会心血管病分会，中华心血管病杂志编辑委员会.冠心病诊断和治疗指南[J].中华心血管病杂志，2007，35（3）：195.

[3]中华医学会心血管病分会介入心脏病学组，中华心血管病杂志编辑委员会.中国经皮冠状动脉介入治疗指南2012：简本[J].中华心血管病杂志，2012，40（3）：271.

[4]Ratz Bravo AE，Tchambaz L，Kr henbuhl-Melcher A，et al.Prevalence of potentially severe drug-drug interactions in ambulatory patients with dyslipidaemia receiving HMG-CoA reductase inhibitor therapy[J].Drug Saf，2005，28（3）：263.

[5]辉瑞制药有限公司.苯磺酸氨氯地平片说明书[X].2012年4月9日修订.

[6]Roten L，Schoenenberger RA，Kr henbuhl S，et al.Rhabdomyolysis in association with simvastatin and amiodarone[J].Ann Pharmacother，2004，38（6）：978.

[7]Lewin JJ 3rd，Nappi JM，Taylor MH.Rhabdomyolysis with concurrent atorvastatin and diltiazem[J].Ann Pharma-cother，2002，36（10）：1 546.

[8]Peces R，Pobes A.Rhabdomyolysis accociated with concurrent use of simvastatin and diltiazem[J].Nephron，2001，89（1）：117.

[9]黄惠明.2008－2013年他汀类药物致横纹肌溶解症文献分析[J].中国药物应用与监测，2014，11（2）：107.