二甲双胍对老年糖尿病患者甲状腺结节的影响

魏广玉 袁丽娟 曲虹 贾莉

二甲双胍对老年糖尿病患者甲状腺结节的影响

魏广玉 袁丽娟 曲虹 贾莉

DOI∶10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.17.079

2型糖尿病(T2DM)和甲状腺结节是内分泌系统的常见疾病。二甲双胍是T2DM基础用药,研究发现可以降低血清促甲状腺激素(TSH),但对于甲状腺结节生长速度的影响尚不明确,本研究选择合并甲状腺结节的老年T2DM患者,在原有口服药物联合基础胰岛素治疗方案上加用二甲双胍,观察甲状腺功能及甲状腺结节的大小变化。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2012年2月～2013年2月住院T2DM患者(按1999年世界卫生组织诊断标准)18例,其中男8例,女10例,平均年龄(60±7)岁,口服降糖药物联合基础胰岛素治疗(拜糖平+来得时16例,拜糖平+诺和平2例,拜糖平剂量为150～300 mg/d,胰岛素平均剂量为0.4 U/(kg·d)。甲状腺功能∶2.1(1/2正常范围上限)μIU/ml＜TSH＜10.0 μIU/ml,游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、甲状腺球白抗体(TGAB)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAB)水平在正常范围。所有患者经甲状腺彩超,均发现甲状腺结节,直径＜10 mm。排除标准∶既往有甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、甲状腺炎、肝肾疾病、感染等疾病,正在服用雌雄激素、碘剂、普萘洛尔、胺碘酮、多巴胺受体激动剂或阻断剂、皮质激素、苯妥英钠、卡马西平、抑酸剂、雷诺西芬等药物。

1.2 方法

1.2.1 记录患者一般情况∶年龄、性别、身高、体重。所有患者均填写知情同意书。

1.2.2 停用基础胰岛素,次日空腹8～10 h行2两馒头餐试验,化验空腹、餐后30 min、餐后2 h血糖、胰岛素,计算胰岛素敏感指数(IS)和胰岛素抵抗指数(IR)。TSH采用瑞士Cobas601电化学发光分析仪,正常范围0.27～4.2 μIU/ml。固定超声医生,测量甲状腺最大结节,记录长、宽、高,计算容积0.52×长×宽×高(ml)。

1.2.3 原有降糖方案基础上加用格华止,1500～2000 mg/d,根据空腹血糖调整基础胰岛素剂量,餐后血糖微调拜糖平剂量。观察1年。复查2两馒头餐试验及甲状腺彩超。

1.3 观察指标 观察治疗前后体质量指数(BMI)、各时段血糖及胰岛素、糖化血红蛋白(HBA1C)、IS、IR、甲状腺功能、甲状腺最大结节。

1.4 统计学方法 采用SPSS18.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

治疗后30 min、2 h胰岛素,HBA1C,TSH,TPOAB与治疗前比较,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 治疗前后患者各指标比较(±s)

表1 治疗前后患者各指标比较(±s)

注∶与治疗前比较,aP＜0.05；稳态胰岛素评价指数(HOMA-IR)=空腹胰岛素浓度(μU/ml)×空腹血糖浓度(mmol/l)÷22.5；胰岛素分泌指数(HOMA-IS)=1÷(空腹血糖×空腹胰岛素)

时间 BMI(kg/m2) 血糖(mmol/L) 胰岛素(μU/ml) HBA1C(%) IS IR空腹 30 min 2 h 空腹 30 min 2 h治疗前 26.39±2.888.64±4.4011.19±5.5416.25±4.07 10.04±4.37 9.27±8.89 18.02±15.61 9.53±1.30 0.02±0.243.40±1.47治疗后 24.67±2.86 7.66±2.83 10.24±4.9813.29±5.33 13.73±8.74 36.44±37.94a65.31±66.55a8.22±1.35a0.14±0.074.08±2.51时间 甲状腺功能 甲状腺最大结节TSH(μIU/ml)FT3(pmol/l)FT4(pmol/l)TGAB(IU/ml)TPOAB(IU/ml) 长(mm) 宽(mm) 高(mm) 容积(ml)治疗前 2.44±0.87 5.37±0.7517.63±2.3025.75±9.88 22.71±16.70 5.7±1.8 4.2±2.0 4.0±1.6 0.70±0.07治疗后 1.77±1.41a5.52±1.79 17.30±1.8733.17±12.4 11.97±8.73a 5.1±2.0 4.1±2.3 3.7±1.6 0.64±0.10

3 讨论

T2DM患者更容易合并甲状腺功能异常,尤其老年人群中亚临床甲状腺功能减退发病率升高。在住院的T2DM患者中,合并甲状腺结节者高达63.69%[1］。研究发现,甲状腺细胞上有胰岛素样生长因子-1 ( insulin-like growth factors-1,IGF-1)受体,结节部位的IGF-1浓度高于周围正常的甲状腺组织。胰岛素抵抗可以导致血中胰岛素水平升高,产生胰岛素类IGF-1样作用,从而导致甲状腺结节的发生率升高和生长速度增快。TSH具有促进甲状腺滤泡上皮细胞增生、促进甲状腺激素合成和分泌的作用。长效胰岛素类似物甘精胰岛素和IGF-I受体长期结合,提高有丝分裂活性,尽管目前尚无研究发现其和甲状腺结节发病率增加有关,但是临床关注长效胰岛素和甲状腺结节之间的关系非常必要,尤其对于甲状腺结节及甲状腺癌高风险人群。如果胰岛素治疗方案能够同时兼顾降糖和甲状腺功能,不促进并减少甲状腺结节生长,具有重要的临床意义。

二甲双胍是T2DM的基础用药,通过降低胰岛素和胰岛素结合蛋白来间接降低IGF-1水平,从而逆转高胰岛素血症[2］。此外,还可以通过抑制胰岛素受体底物-1( insulin receptor substrate-1,IRS-1) 的酪氨酸激酶和干扰胰岛素IGF受体和G 蛋白受体信号系统之间的连接来下调IGF 蛋白介导的信号通路[3］,抗肿瘤增殖。有研究提示二甲双胍对TSH水平的影响是数个月(3～6个月)后发生的[4］。血清TSH升高,即使在正常范围内的升高,也同甲状腺结节甚至分化型甲状腺癌具有相关性。因此,推测长期二甲双胍的治疗能够减少甲状腺结节的生长速度,甚至缩小其容积,降低甲状腺癌的发生风险。

本研究以基础胰岛素为主的的T2DM患者,TSH正常高限或者亚临床性甲状腺功能减退症,加用盐酸二甲双胍片(格华止)治疗1年,主要观察TSH以及甲状腺最大结节生长速度变化。患者HBA1C、胰岛素餐后分泌能力都有好转趋势。TSH较治疗前明显下降,差异具有统计学意义(P＜0.05),并且FT3和FT4没有变化,提示TSH降低同甲状腺激素水平无关,这同既往研究结论是一致的。甲状腺结节没有看到进一步增长,并观察到容积减少,但差异无统计学意义(P＞0.04)。本研究提示对于合并亚临床性甲状腺功能减退症,降糖治疗中,包含有二甲双胍,可以在降糖同时,降低TSH水平,可能最终缩小甲状腺结节的容积,具有潜在的临床获益。本研究具有局限性,标本量少,药物非单一,随访时间短,没有观察TSH下降的拐点以及持续时间以及TSH长期下降后对甲状腺结节抑制生长的作用,希望今后的研究能够弥补不足。

[1]陈素芳,李华,冯明,等.中老年2型糖尿病患者甲状腺结节患病情况分析.中华老年医学杂志,2012,31(8):653-656.

[2]李红娜,付淑平,王晓红,等.甘精胰岛素联合二甲双胍对老年2型糖尿病患者血糖、hs-CRP及MDA水平的影响.实用临床医药杂志,2014,2(15):1-3.

[3]孟祥慧,徐书杭,蔡可英,等.二甲双胍与甲状腺疾病.中华内分泌代谢杂志,2013,29(10):988-990.

[4]Cappelli C,Rotondi M,Pimla I,et al.TSH-Iowering effect of metformin in type 2 diabetic patients: differences between euthyroid,untreated hypothyroid,and euthyroid on L-T4 therapy patients.Diabetes Care,2009,32(9):1589-1590.

2015-05-12］

∶116001 辽宁省大连市友谊医院内分泌科(魏广玉袁丽娟),超声科(曲虹 贾莉)

∶魏广玉