器官移植

文|马　迪



器官移植

文|马迪

微型电脑一直是人类的梦想，它源于一个非常朴素的观念：疾病是因为身体的某个部分无法正常工作，若能像机器替换零件一样，用好的替代坏的，疾病就可以痊愈，生命也能够延长。但时间和事实证明，器官移植是一个布满荆棘而又充满希望的领域，每一次进步都需要艰苦的探索。

要说广义的器官移植，公元前600年就有古希腊医生进行过植皮手术的记录。而人类真正实现实体器官移植的历史只有60年。1954年，美国波士顿的医学专家成功地完成了第一例人体器官移植手术——肾移植手术。为了避免排斥反应这个最大的难题，这次手术是在一对同卵双胞胎身上进行的。

通过无数次的尝试和失败，人们了解到了关于血型、人类白细胞抗原（HLA）、免疫排斥反应的知识。尤其是排斥反应，是器官移植最大的难关。生物有着一种天赋的能力，能对进入体内的外来“非己”组织器官加以识别、控制、摧毁和消灭，常导致移植器官坏死，甚至直接造成主体的死亡。

19世纪60年代科学家陆续发现多种有效的免疫抑制药物，如硫唑嘌呤（1961）、泼尼松（1963）、环磷酰胺（1971）等。直到70年代后期，环孢菌素广泛应用，器官移植才成为常规疗法。如今人类自身间的器官移植已经非常普遍。目前，全世界每年进行约1万多例肾移植、1000例肺移植、2000例心脏移植、4000例肝移植和1000例胰移植手术，这些患者都是通过他人捐献的器官获得新生。

然而数十年以来，器官资源短缺一直是个棘手而紧迫的难题。比如中国是全球器官捐献率最低的国家之一，每年约有30万人因罹患各种疾病需要器官移植；而在美国，平均每天亦有22位病人在等待器官移植中死去。生物学家一直致力于寻找移植用器官的替代资源，人捐的器官不够用，用其他动物的怎么样呢？

从这个角度看，器官移植其实分为两种：同一物种、不同个体之间的移植（如将一个人的肾脏移植给另一个人）称为同种异体移植；不同种的动物间的移植（如将黑猩猩的心或狒狒的肝移植给人），则统称为异种移植。

异种移植其实比同种移植开始得更早。1905年，法国医生将兔肾植入了肾功能衰竭的儿童体内，但16天后，这个孩子死于排斥反应导致的肺部感染。此后，法、德、美等国的研究者都加入到异种移植器官研究中，试验对象包括兔、猫、狗、羊等物种。

多次的失败案例让外科医生的目标很快转移到与人类血缘更近的灵长目动物上。但由于对移植免疫机理缺乏认识，即使当时移植成功，患者生存时间也难以长久。事实上，灵长目动物数量相对稀少，孕产、成长期长，它们的器官也与人类不尽相同，而且容易引起伦理上的争议，并不是理想的“器官供应源”。

生物学家认为理想的器官供体应该是一种经过长期驯化的动物，千挑万选之下，家猪脱颖而出。19世纪90年代，欧美政府曾花大力气来推动猪器官移植项目，几个全球大药厂也投了巨资希望解决猪器官的人体排斥问题。眼看着成功有望，却被一颗“不定时炸弹”拦住了去路，研究陷入停滞。

这颗“炸弹”就是猪基因组里的“内源性逆转录病毒”。这种病毒在猪身上不会产生毒性，但是当猪的细胞和人的细胞接触时，这种病毒就可能从猪的基因组“跳”到人的基因组中，为人类带来意想不到的疾病。

异种病毒传播之所以令人畏惧，与我们熟悉的几个名字有关：艾滋病、埃博拉、SARS、禽流感……在现代医学认知中，这些都被认为是动物体内的“内源性逆转录病毒”传播给人类带来的灾难。因此，如果无法去除猪体内的“内源性逆转录病毒”，它的器官与人体再契合也无法使用。

想要利用猪器官，必须先灭掉这种病毒。前不久，哈佛大学乔治·彻奇研究小组取得了重大进展，他们利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，成功地在猪基因组中使这些病毒基因失效。

CRISPR/Cas9是一套非常厉害的“编辑器”，可以依据需要改变某些基因的序列。近两年来，CRISPR/Cas9技术被广泛用于各个物种的基因编辑，从对常见生物的基因编辑，到更为广泛的遗传疾病治疗研究，这一技术正在生命科学领域引起极为深刻的影响。

彻奇的团队首先锁定了一个关键基因：pol，正是这个基因让病毒能够藏进其他物种的基因组里。这个基因数量众多—在一种猪肾上皮细胞里就足足有62套备份，逐个消灭起来实在是太麻烦了。彻奇和同事利用前面说到的“编辑器”，专门针对这个基因设计了一枚“定向导弹”，也就是一条合适的导向RNA。这是一次史无前例的大规模编辑，实验结果非常成功。

97％—100％的pol基因都被研究者的“导弹”轰成了渣—如果将这样的猪肾移植进人体，病毒的感染效率将被削弱近1000倍，几乎没有了惹事的能力。由于CRISPR/Cas9的打击非常精确，修改并没对目标区域以外的基因组产生任何影响。

感谢器官移植技术的发展，使器官衰竭的病人有了延长生命的希望。也许在不远的未来，猪将成为人类的“救星”，拯救千万人的生命。那么接下来的问题就是：万一有一天，我的胸腔里跳动着一颗猪的心脏，我还能够像从前一样心安理得地享用美味的火腿熏肉吗？