酒石酸美托洛尔片制剂工艺及体外释放度研究

何丽娟 王岳 侯素云 柴振平 高鹏 白亚灵

酒石酸美托洛尔片制剂工艺及体外释放度研究

何丽娟 王岳 侯素云 柴振平 高鹏 白亚灵

采用多条溶出曲线的方法, 比较不同粘合剂浓度(酒石酸美托洛尔片)制剂的溶出度差异。通过不同溶出介质条件下相似因子的比较, 分析不同制剂工艺的酒石酸美托洛尔片与参比制剂溶出度的相似因子。

酒石酸美托洛尔；溶出度；溶出曲线；f2因子

酒石酸美托洛尔临床广泛用于高血压和心率失常的治疗。2012 年11 月国家食品药品监督管理局(SFDA)颁布了《仿制药质量一致性评价工作方案(征求意见稿)》(食药监注函[2012]227 号), 酒石酸美托洛尔进入了第一批进行仿制药一致性评价的名单［1］。溶出度试验技术是评价口服固体制剂内在质量的一种重要手段, 该试验不仅可为建立体内外相关性提供基础数据, 而且有望成为通过体外试验评价口服固体制剂质量的简易、有效可行的方法［2］。用测定多条溶出曲线［3］的方法来评测酒石酸美托洛尔片不同生产工艺内在的质量差异更具有代表性, 以此用来指导实际的制剂工艺有更科学的指导意义。

1 材料与方法

1.1 药品 受试药: 两批不同浓度粘合剂的酒石酸美托洛尔片, 规格：25 mg/ 片, 批号：ZS1408001, ZS1408002, 含量为标示量的99.9％,100.2％。石家庄以岭药业股份有限公司生产。参比制剂［4］：Betaloc (倍他乐克, 阿斯利康制药有限公司生产), 规格：25 mg/片, 批号:1404114, 含量为标示量的99.9％。

1.2 仪器及试剂

1.2.1 设备 RCZ-8M溶出仪, 天津天大天发；Lambda35紫外分光光度计, 美国珀金埃尔默公司。

1.2.2 试剂 酒石酸美托洛尔(国家药品标准物质)来自中国食品药品鉴定研究院(批号：100084-201102)；氯化钠、醋酸钠、磷酸二氢钾、无水磷酸氢二钠、冰醋酸、盐酸均为分析纯；纯化水为公司自制。

1.2.3 溶出介质及标准液的配制方法

1.2.3.1 pH=4.0溶出介质的配制 取18 ml醋酸溶液与5.9060 g醋酸钠, 用8L脱气纯化水溶解, 即得。

1.2.3.2 pH=6.8溶出介质的配制 制取磷酸盐缓冲液：取磷酸二氢钾13.6640 g及无水磷酸氢二钠14.2080 g用8 L脱气纯化水溶解并稀释, 即得。

1.2.3.3 标准液的配制 精密称取酒石酸美托洛尔标准品1.2002 g , 置100 ml 容量瓶中, 加上述相对应的不同溶出介质,定容, 摇匀。精密量取此液5 ml, 用溶出介质定溶至50 ml,摇匀, 再精密量取此液5 ml, 用溶出介质定溶至50 ml, 摇匀,即得。

1.3 测定法

1.3.1 溶出度检测 照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)。

1.3.2 多条溶出曲线的测定方法 取本品6片, 照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法), 分别以规定的两种溶剂500 ml为溶出介质, 转速50 r/min, 依法操作,经5、10、15、30、45、60 min时, 取溶液10 ml, 滤过, 并及时补充相同温度相同体积的溶出介质, 取续滤液作为供试品溶液测定。用0.8 μm微孔滤膜滤过,取续滤液在274.0 nm处测定吸收度A值,与标准液的A值进行比较,计算出溶出度。

2 结果

2.1 实验试剂粘合剂为预交化淀粉浆, 制剂工艺中采用浓度为10％、15％的粘合剂制粒, 对两种制剂和参比制剂检测含量和溶出度。见表1。

表1 药物含量、溶出度检测结果(％)

2.2 采用多条溶出曲线的方法来测定药物的溶出度, 在两种溶出介质中溶出度结果, 见表2。

表2 不同溶出介质的平均溶出度(％)

2.3 累积溶出度计算 溶出度在5、10、15、30、45、60 min的平均值为A1……A6, 平均累积溶出度为R1, R2, R3, R4, R5, R6。计算公式为：

R1=A1

R2=A2+A1×取样量/溶出介质体积

R3=A3+(A1+A2)×取样量/溶出介质体积

以此类推计算出R1……R6。

2.4 溶出曲线比较 当原研制剂在15～30 min内溶出量达85％以上时, 采用f2因子比较, 比较5或10、15、30 min3个时间点［5］。(根据溶出量等分原则选择5或10 min时间点)。

f2计算公式：

注：Rt和Tt分别表示两制剂在第n个取样点的平均累积溶出率。

2.5 结果分析 f2因子计算结果, 见表3, 表4。

表3 不同溶出介质下与原研药f2因子比较

表4 ZS1408001与ZS1408002的f2因子比较

3 讨论

按照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)测定两种制剂和参比制剂的溶出度比较, 测定结果显示溶出度都符合规定。测定结果无法区别两种浓度粘合剂制剂的溶出度以及两种制剂与参比制剂的区别。

通过采用多条溶出曲线的方法, 测定两种不同粘合剂浓度制剂的溶出度。并对两种制剂之间以及两种制剂与参比制剂的溶出度进行了相似因子的比较。两种制剂与参比制剂比较f2因子＞50；两种制剂之间的f2因子也＞50。通过相似因子的比较, 两种制剂与参比制剂的溶出曲线具有相似性, 从而表明两种制剂的性能与参比制剂具有一致性。结果同时显示两种不同浓度粘合剂制剂的溶出曲线也具有相似性。

综上所述, 只有通过多条溶出曲线的方法才能确定酒石酸美托洛尔片现行工艺制剂与参比制剂性能的一致性。通过比较溶出曲线的相似因子能够确定酒石酸美托洛尔片在粘合剂的浓度由15％调至10％制剂, 不会影响所得制剂的性能与品质。

［1］谢沐风. 对国务院《关于印发国家药品安全十二五规划通知》的解读与思考. 药品评价,2012,9(20):6-10.

［2］张启明, 谢沐风. 采用多条溶出曲线评价口服固体制剂的内在质量, 中国医药工业杂志,2009,40(12):946-950.

［3］谢沐风,张启明,陈洁, 等. 国外药政部门采用溶出曲线评价口服固体制剂内在品质情况简介. 中国药事.2008,22(3):257-261.

［4］谢沐风. 对参比制剂确立和品质的客观解读, 中国医药工业杂志,2014,45(5):495-958.

［5］谢沐风. 溶出曲线相似性的评价方法, 中国医药工业杂志,2009,40(4):308-310.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.05.199

2014-12-08］

河北省食品药品监督管理局2014年度食品药品安全科技项目(项目编号：ZC2014008)

050035 石家庄以岭药业股份有限公司