卵泡液成分与卵母细胞质量相关性研究进展

那　晶(综述),汤小晗,卢美松(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院生殖健康与不孕科室，哈尔滨 150001)

卵泡液成分与卵母细胞质量相关性研究进展

那晶(综述),汤小晗,卢美松※(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院生殖健康与不孕科室，哈尔滨 150001)

摘要：在辅助生殖治疗过程中，正确评估卵母细胞的质量对于治疗结局具有重要意义。对卵母细胞质量的评估方法有许多种，卵泡液获取方便，是目前对卵母细胞质量评估的最理想非侵入性指标。所以，卵泡液因子在评估卵母细胞质量中备受关注。大量研究表明,卵泡液中的甾体激素水平、促性腺激素水平及卵泡液中一些细胞因子均与卵母细胞质量具有相关性。近年来，卵泡液蛋白组学、代谢组学的研究成为主要趋势，也有望成为卵母细胞评估的重要工具。

关键词：卵母细胞；卵泡液；蛋白组学；代谢组学

卵母细胞的成熟是一个由多因素调控的复杂过程，对于卵母细胞质量评估是目前生殖医学领域研究的一大热点。对于成熟卵母细胞的选择有许多方法，卵母细胞形态学方法较其他方法快速而且简单，是目前临床主要的选择方法，然而，根据卵母细胞形态评估其质量主观影响因素较大[1]。有研究通过对卵母细胞进行分子生物学的检测[2]、对卵母细胞极体进行活检或研究特定基因在颗粒细胞和卵母细胞的表达[3]，从而对卵母细胞的质量进行准确的评估，然后多损伤卵母细胞活力,因而不具有实用性，且这些技术大部分过程非常复杂，而且需要昂贵的实验设备和消耗大量的时间，因此目前还没有在临床实践中应用。

卵泡液由血浆渗出物和卵巢局部分泌物组成，在卵泡发育、成熟、排卵、闭锁过程中起重要的调控作用。卵泡液中的许多成分都随着卵母细胞的生长发育发生动态变化，对卵母细胞的成熟起到正向或负向的作用，随着研究的不断发展，对于卵泡液的研究也逐渐成熟。现对卵泡液成分与卵母细胞质相关性进行综述。

1卵泡液中激素水平与卵母细胞成熟度的相关性

1.1雌激素、孕激素、雄激素卵泡液中雌激素水平随着卵泡的生长而逐渐升高，雌激素能促进卵母细胞的成熟,因此血清中的雌激素水平曾被认为是反映卵母细胞质量的最好指标[4]，目前仍在临床上广泛使用。另有研究表明，卵泡液中的雌激素水平不能很好地预测卵母细胞的质量，雌激素与雄激素的比率或雌激素与孕激素的比率可以更好地评估卵母细胞质量，研究指出卵泡液中雌激素与雄激素的比率>200，提示可获得高比值的优质卵母细胞[5]。

针对卵泡液中孕激素水平的意义还存在争议，Wiltbank等[6]研究发现排卵期卵泡液中孕激素浓度增加，卵母细胞成熟率增加，远期妊娠率也相对提升。另一方面,当卵泡液中孕激素的水平较高，其卵母细胞多为过度成熟的卵母细胞，易导致受精异常,引发多核胚胎[7]。由此可见，卵泡液中孕激素水平的升高可以促进卵母细胞的成熟，但水平过高会导致卵母细胞老化，但目前有关卵泡液中孕激素的阈值还没有定论。

Uehara等[8]指出，卵泡液中雄激素的升高与卵母细胞质量差以及卵母细胞受精后胚胎分裂率低有关，体外受精成功的患者其卵泡液中雌激素/雄激素比值高[5]。在卵泡液中低雌激素/雄激素比率可能与早期卵泡闭锁有关。闭锁卵泡的卵母细胞生存能力差，同时减少受精和怀孕的机会。卵泡液中雄激素微环境会导致卵泡闭锁的观点已被大家接受。但是，卵泡液中含有一定量的雄激素对于卵泡的良好生长是必要的也同样被人们所认可。

由于甾体激素间存在复杂的调控关系，在评估卵母细胞质量时多个激素指标的应用较单个指标更有效。

1.2促性腺激素卵泡液中促卵泡生成素和促黄体生成素水平受其在体循环中水平影响。目前已有报道指出卵泡液中促卵泡生成素[9]、促黄体生成素[10]的高水平可以促进卵母细胞的成熟，而且与提高受精有关。有研究发现，试管婴儿最终成功的卵母细胞其所在的卵泡液中促黄体生成素持续性增高[10]。促性腺激素在颗粒细胞分泌过程中发挥重要作用，反过来影响卵母细胞的发育和成熟。促性腺激素还与雌激素有协同作用增强胞质成熟的卵子和控制卵母细胞减数分裂，高促性腺激素水平会改善这些流程和带来更好的卵母细胞,更好的胚胎和提高怀孕率。

1.3生长激素虽然已确定卵泡液中存在生长激素，但还没有明确卵泡液中生长激素水平和妊娠之间的联系。Lucy[11]指出生长激素对生殖细胞的作用为调节代谢活动或者控制胰岛素样生长因子的释放从而促进卵泡的生长发育。有研究发现，含有更高水平生长激素的卵泡中的卵母细胞体外受精的胚胎试管婴儿的成功率相对较高[12]，生长激素似乎扮演类似(可能与促性腺激素协同)的角色，但是Tarlatzis等[13]持相反意见，他认为相对于未妊娠的妇女，妊娠妇女卵泡中生长激素的水平低。针对生长激素对卵母细胞成熟的作用仍需进一步证实。

1.4前列腺素前列腺素F2α由促性腺激素刺激下的颗粒细胞所分泌，在受精卵母细胞所在的卵泡液中其水平明显增高[14]，前列腺素E2可以作为卵母细胞成熟的指标。在哺乳动物的一项研究显示,前列腺素E2可延迟卵母细胞核成熟。因此，生理浓度的前列腺素E2可能是卵母细胞成熟的信号，从而在最佳的时候取卵[15]。在含有成熟卵母细胞的卵泡液中，前列腺素E2和前列腺素F2α水平均有提高[16]。由于前列腺半衰期很短，其在卵泡液中的水平变化很快，对其的测量方法难度大，很多实验室不能对其测量，所以前列腺素在临床上作为卵母细胞质量的指标未被广泛应用。

2卵泡液中生长因子与卵母细胞成熟度的相关性

2.1转化生长因子β超家族转化生长因子β超家族成员众多，拥有共同的结构序列，包括转化生长因子β、激活素/抑制素、骨形成蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)，以及抗苗勒激素(anti-Müllerian hormone,AMH)。转化生长因子β超家族的很多成员在控制细胞生长和分化中起重要作用。在卵巢中，抑制素/激活素、BMP等在卵泡的生长、发育、成熟等过程中均起重要作用。

抑制素由颗粒细胞所分泌，在卵泡液中浓度反映相应卵泡中颗粒细胞的数量与活性。研究发现，高质量卵母细胞所在卵泡液中的抑制素B明显增高[17]，可以作为一个卵泡生长发育的可靠标志。

AMH对卵泡生长发育起重要作用[18]，由颗粒细胞产生与分泌。Kim等[19]指出排卵前卵泡内产生高水平的AMH。Fanchin等[20]表明，排卵期前卵泡液中AMH水平与胚胎植入呈正相关。相反，Cupisti等[21]发现，每个卵泡中AMH水平与卵母细胞的成熟和生长能力具有负相关性。对于排卵前卵泡液中AMH水平与卵母细胞质量之间的关系仍有争议。

BMP-15对卵母细胞的成熟和质量也有重要作用。有研究指出卵泡液中高BMP-15组在种植率、临产率、活产率均高于低BMP-15组[22]。Otsuka等[23]指出BMP-15在卵母细胞的生长发育过程中扮演重要角色，促进颗粒细胞的增殖。BMP-15 与卵母细胞的质量和胚胎的发育有正相关性，可对辅助生殖的治疗结局行初步的预测[22]。

2.2胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors,IGFs)IGFs是一条多肽，能促进多种类型细胞增殖和分化，其生物效应由相应的结合蛋白(IGFBP-1~6)调控。研究表明，卵巢及卵泡液中的IGFs系统与卵泡的生长、成熟、优势卵泡的选择、卵泡的闭锁及卵子的成熟度密切相关[24]，在卵泡生长过程中调节芳香化酶活性和雌激素的产生。临床研究发现，卵泡液中高IGF-1组比低IGF-1组显示出更高的受精率、卵裂率、囊胚形成率和高质量胚胎形成率[25]。取卵日卵泡液中IGF-2、IGFBP-3、IGFBP-4 水平与卵母细胞的受精、胚胎分裂与发育均有显著正向关系[26]。Pereira等[27]报道，生长激素与IGFs协同,共同促进卵母细胞发育成熟。

3卵泡液中细胞因子与卵母细胞成熟度的相关性

肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α主要由巨噬细胞分泌产生，通过诱导卵母细胞、间质细胞及颗粒细胞凋亡,参与卵泡的闭锁过程。从卵巢对促性腺激素的反应来看,随着获卵数量的增加,卵泡液中TNF-α水平逐渐降低，表明当卵泡液TNF-α水平升高时获卵数减少,可能是TNF-α通过抑制颗粒细胞对雌激素及孕激素的合成致使卵巢对促性腺激素的反应性下降[28]。进一步的研究也证实，卵泡液中TNF-α水平与胚胎质量和妊娠关系密切，TNF-α水平越低,胚胎质量越好,妊娠率就越高[28]。

在卵泡成熟至排卵期间，卵巢合成和分泌促炎性细胞因子到卵泡液中。Zollner等[29]研究指出卵泡液中白细胞介素1β与卵母细胞受精率呈正相关性，未发现其与胚胎发育具有相关性。Lédée 等[30]研究发现，形成早期卵裂胚胎的卵母细胞所对应的卵泡液中含有较高水平的白细胞介素2和干扰素γ；卵泡液中高水平的集落形成刺激因子提示胚胎具有较高的植入潜能。

4卵泡中氧化应激与卵母细胞成熟度相关性

卵泡中氧含量和线粒体活动是维持卵母细胞良好生长发育的因素。通过研究卵泡的周围血管形成和氧化作用可以获得不同卵母细胞发育能力的信息。氧化应激可以诱导DNA损伤,引发细胞凋亡。卵泡严重缺氧会导致其内卵母细胞出现减数分裂异常的可能性增高,从而增加非整倍染色体胚胎，且缺氧的卵泡所包含的卵母细胞多为胞质缺陷。

活性氧类是正常有氧代谢的产物。Askocylaki等[31]指出卵泡液中少量活性氧类有利于卵母细胞的发育，然而活性氧类水平过高诱导氧化应激对卵母细胞产生负面作用[32]。卵泡液中活性氧类的低水平可以作为试管婴儿成功的预测指标，高活性氧类水平是影响受精的一个病理因素，一些内源性的抗氧化剂可以中和活性氧类的有害作用，如超氧化物歧化酶、硒依赖性的谷胱甘肽过氧化物酶。有研究发现，受精卵母细胞卵泡液中总抗氧化能力相对比未受精的高[33]。总抗氧化能力水平的升高可以作为成熟卵泡的标志，从而获得高质量的卵母细胞。

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)主要有颗粒细胞和卵泡膜细胞产生，可增加卵泡的促性腺激素和缺氧的反应，从而对卵泡周围血管的生成和调节卵泡供氧具有重要作用，VEGF水平过高可能引起卵巢过度刺激综合征[34]。有研究指出，卵泡液中VEGF水平与卵巢反应性和卵母细胞的成熟呈负相关性[35]，高水平的VEGF还与胚胎形态差和体外受精-胚胎移植妊娠率降低有关。在人工助孕过程中，VEGF可以用来排除卵母细胞处于缺氧的环境，但是到目前为止，VEGF的检测比较昂贵，且耗时久，所以没有在临床实践中广泛应用。

5卵泡液的蛋白组学与卵母细胞成熟度的相关性

卵泡液中含有许多蛋白物质，主要来源于血浆渗透及颗粒细胞、膜细胞分泌产生，有研究指出可以通过分析卵泡液中蛋白质的组成对卵母细胞质量进行评估[36]。卵泡液中蛋白组成复杂多样且动态变化，所以急需一个敏感的、高选择性的蛋白分离技术。

同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是蛋氨酸代谢产物，在卵泡生长发育过程中，Hcy促进细胞凋亡，导致细胞闭锁。卵泡液中高Hcy(>14.7 μmol/L)氧化产生过多自由基，不利于卵母细胞的生长发育，从而降低胚胎质量。研究发现，卵泡液中Hcy水平与相应卵母细胞成熟率、受精率、胚胎质量呈负相关性[38]。由于叶酸可以降低卵泡和血清中Hcy的水平，这样可以解释妊娠前后叶酸对于人工助孕成功的积极影响。

还有报道指出免疫抗原[39]、血管紧张素Ⅱ[40]、乳铁蛋白[41]等在卵泡液中的浓度与相应卵细胞的质量有关，但均需要进一步研究与证明。总的来说，目前对于卵泡液中蛋白组学的了解及在卵泡生长和卵细胞成熟中的作用还是相对局限的。

6卵泡液的理化性质与卵母细胞成熟度的相关性

除了生物特性，专家对于卵泡理化性质与相应的卵母细胞之间的相关性也进行了研究。人类卵泡液在可见光谱的分光光度吸收值显示了两个不同的峰值分别在波长415 nm和455 nm。研究发现，成熟卵母细胞的卵泡液的吸光度明显高于这两个峰值[42]。目前，无论是卵泡液的黏度还是折射率没有发现与卵母细胞的成熟度及受精能力有关[42]。

7卵泡液代谢组学与卵母细胞成熟度的相关性

代谢组学是继基因组学、转录组学、蛋白质组学之后兴起的一个新的组学研究热点，是系统生物学的重要组成部分。代谢组学以组群指标分析为基础，以高通量检测和数据处理为手段，以信息建模与系统整合为目标，定量分析特定时期特定生理条件下细胞体系中所有的代谢物。代谢物可以代表基因的信息表达和功能细胞表型之间的交流。它们的数量比一个细胞或者一个有机体的基因和蛋白要少许多。所以，分析代谢物比分析基因或者蛋白要快许多。

代谢物是许多生物系统模式识别系统的一致信息技术，并应用于人类胚胎和卵母细胞的研究。在特定的生理条件下和时间点，代谢组学是识别和确定在一个生物流体中的所有代谢物。代谢物是细胞正常活动的最终产物的代表；可以侧面描述卵母细胞分泌到培养基中的化合物，当取回卵母细胞其不再增加。对卵母细胞及其体外培养基的整体代谢分析比有针对性的代谢方法和研究选取某一种物质评估卵母细胞质量用处更大。关于卵母细胞质量评估的相关研究已经在动物模型中拟行实验，并着手选择一类代谢物进行分析，如脂肪酸、氨基酸或者糖。目前有研究指出卵泡液中总游离脂肪酸和三酰甘油水平与辅助生殖治疗结局呈负相关性[43]。Preis等[44]研究发现，卵母细胞可以吸引大量的糖并把它们转化为乳糖，从而展示其高受精能力。另有研究通过测量能量底物[45]或者在培养基中的耗氧量[40]来评估卵母细胞的质量。卵母细胞培养基中氧含量可以通过特殊敏感的感受器测量，假定它反映线粒体产生活动必要的生产发展所需的能源,它已被证明与细胞的生存能力相关[46]。

在未来的研究中，对取卵时获得的卵泡液进行代谢组学分析可能对预测卵母细胞质量提供更多的信息。代谢组学研究的预测价值要通过新技术实现，可以通过一个分析平台确定代谢物的变化范围。有关卵泡液中代谢物与人类卵母细胞发育潜能关系的研究以及成为应用到临床上的无创技术需要大规模前瞻性的研究。

8结语

正确地评估卵母细胞的质量，挑选优质的卵细胞，形成优质的胚胎，一方面可以提高体外受精临床妊娠率，另一方面可以减少多胚胎移植。卵泡液具有取材方便、无损伤性等优势，所以通过卵泡液评估卵母细胞质量是最理想的方法。目前，大多数研究目的主要在卵泡液中找到一个好的分子可预测其与卵母细胞质量之间的相关性，这些指标还需要大样本、随机对照研究的证实才能应用于临床。将卵母细胞形态学、卵泡液中分子预测及卵泡液代谢组学整合的看，可以提供更多的准确信息，帮助选择更好的卵母细胞。

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Research Progress of the Correlation of Follicular Fluid Composition and Oocyte QualityNAJing,TANGXiao-han,LUMei-song.(DepartmentofReproductiveHealth,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract：During the treatment of assisted reproduction,it is very important for the treatment outcomes to correctly evaluate the quality of oocytes.There are many kinds of methods for the evaluation of quality of oocytes,since the extraction of follicular fluid could be easily acquired,it is currently the most ideal non-invasive index for evaluation of oocytes quality.Therefore,follicular fluid factors have got much attention in the evaluation of oocytes quality.A large number of studies showed that the levels of steroid hormone,gonadotropin and some cytokines in the follicular fluid are associated with the quality of oocytes.In recent years,proteomics of follicular fluid and metabonomics have become a major trend,which hopefully will become an important tool for oocytes evaluation.

Key words：Oocytes； Follicular fluid； Proteomics； Metabonomics

收稿日期：2015-01-04修回日期：2015-04-14编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.016

中图分类号：R715.9

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)21-3886-04