抑肽酶在肝脏外科中的应用进展

李树栋(综述)，孟兴凯(审校)

(内蒙古医科大学附属医院肝胆外科，呼和浩特 010050)

抑肽酶在肝脏外科中的应用进展

李树栋△(综述)，孟兴凯※(审校)

(内蒙古医科大学附属医院肝胆外科，呼和浩特 010050)

摘要：抑肽酶是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，能与人体的多种蛋白酶结合形成酶-抑制剂复合物，从而抑制蛋白酶的活性。抑肽酶的减轻炎症反应、保护心肺功能、减少出血、预防缺血和再灌注损伤、抗纤溶、保护血小板等功能及稳定血流动力学等作用在肝脏疾病的外科治疗中可起到巨大作用。但作为异种蛋白的抑肽酶进入人体后有时也会引起机体的变态反应，产生严重后果，需要引起注意。

关键词：抑肽酶；肝脏；治疗；过敏

在1930年被发现之时，抑肽酶仅作为丝氨酸蛋白酶抑制剂用于实验室研究和减少人肺损伤的临床研究，其适用范围还相当狭窄[1]。经过八十多年的研究，现在抑肽酶已被广泛应用于心脏外科、矫形外科、神经外科、胸外科和妇科等多科室的疾病治疗中。抑肽酶属于生物酶制剂，大量临床实践证明，其不良反应较少，且发生率低，对肝、肾功能几乎没有不良影响[2]，因此具有广泛的应用前景。但抑肽酶在肝脏外科的临床研究还相对落后，临床应用相对局限。现就近年来抑肽酶在肝脏外科中的临床应用及相关研究进展进行综述。

1抑肽酶的临床应用

1.1抑肽酶在肝癌治疗中的应用抑肽酶在肝癌治疗中主要起到了维持血流动力学稳定的作用[3]。肝癌的外科治疗主要是手术切除，而减少围术期的出血量和输血量对于患者恢复具有重要意义。抑肽酶可较明显稳定患者术后血凝状态，减少出血。肝癌患者会出现明显的凝血功能紊乱，其血流动力学改变较大，主要表现为血液存在高凝、高黏滞的状态。这种不稳定的血流状态也会促使癌细胞的转移、着床和手术区域的残留，加重加快肿瘤的发展。抑肽酶稳定凝血、纠正肝癌高凝状态的功能在肝癌治疗，尤其是外科肝癌治疗中起到了很重要的作用[4]。应用抑肽酶时，血浆凝血酶-抗凝血酶复合物浓度减低，凝血酶产生减少。同时，抑肽酶可使凝血因子消耗减少，降低血管通透性，显著延长凝血时间。因此，抑肽酶对接触性凝血和内源性凝血的激活均起到了阻断作用。这些作用增强了抑肽酶在肝癌常规治疗中的使用价值。

1.2抑肽酶在肝移植术中的应用

1.2.1改善缺血/再灌注损伤肝移植术中，供体肝脏会面临长时间的缺血缺氧状态，通过低氧诱导因子等相关因子的激活，引起一系列缺氧相关基因的转录和蛋白质的合成，线粒体变形、肿胀、功能丧失，细胞膜磷脂分解，最终导致组织细胞损伤。许多凝血因子都产生于肝脏，肝功能严重受损时，可发生凝血障碍、纤溶异常、弥散性血管内凝血等。肝移植时，肝脏的缺血/再灌注损伤是常涉及到的病理生理变化。在原肝的血流阻断、血管的处理、新肝循环的建立等过程中，患者会因各种原因而大量失血，血流动力学明显改变，体液大量丢失，使循环系统稳定性下降。这时会出现以循环系统阻力降低和血压降低为主要特点的再灌注综合征。临床上，常给予肾上腺素等血管活性药物使心脏收缩力上升，心脏、肝、肾、脑等重要器官血管扩张和皮肤、黏膜的血管收缩，同时输入大量库存血来维持循环的稳定，进而保证组织器官的充分灌注，这样也较易引起器官的缺血/再灌注损伤。缺血和再灌注的过程中，肝血管内皮细胞、中性粒细胞、库普弗细胞等会产生大量氧自由基，与膜磷脂、蛋白质、核酸等反应，破坏细胞。同时，缺血/再灌注还会使白细胞聚集，并穿过微血管壁浸润周围组织。此时趋化因子和细胞黏附分子生成增多，堵塞微循环、释放活性氧和颗粒成分，引起炎症的级联反应，严重损伤周围组织。抑肽酶可预防这种炎症级联反应发生，它有较强抑制炎性介质释放的作用，通过抑制白细胞过度激活而减少炎性介质的释放，减轻再灌注对机体组织器官功能的损伤[5]。并且抑肽酶在肝移植术中，能明显减少患者血液的丢失，从而减少输血量，降低血管活性药物的使用量[6-7]。其机制为血小板的保护作用：抑肽酶能明显抑制纤溶酶原的释放与激活，对凝血接触性激活过程具有阻断作用；并且应用抑肽酶时凝血酶的产生减少，显著延长全血激活凝血时间，纤维蛋白降解减少，产生明显的血小板保护作用[8]；抗纤维蛋白溶解作用：肝细胞缺血时，会释放过多的组织纤维溶酶原激活物、肝细胞清除能力下降、α2抗纤溶酶及纤溶酶激活抑制物消耗，使纤溶活性增加[9]。抑肽酶通过抑制激肽释放酶的作用而减少缓激肽释放，使组织纤维溶酶原激活物生成量下降，进而减少术中失血[10]，并可有效预防因失血过多所导致的各种并发症。

1.2.2减轻术后应激的作用肝移植手术对患者整体打击很大，可引起机体自稳态严重失调，造成血液黏滞度升高、胃肠道黏膜受损、炎性细胞增多积聚及补体系统激活等多种反应，对机体造成严重损害。抑肽酶可减少补体激活，抑制补体系统释放C3a、C5a和sC5b-9等具有强烈趋化作用的炎性介质，从而抑制组胺释放和炎症反应，减轻肝移植手术后的免疫抑制；具有胰岛素抵抗作用，可以减轻术中的高血糖反应[11]；抑肽酶可减少缺血肝脏产生的抑制心肌的毒素；加强移植肝组织再灌注后的能量供应，减少细胞因子的产生和保护组织抗氧化能力；抑肽酶具有抗炎和抗趋化作用，可抑制白细胞过度激活，抑制弹性蛋白酶的释放，降低中性粒细胞的化学趋化性[12]。

1.3抑肽酶在肝炎、肝硬化等慢性肝病中的应用肝脏纤维化是肝硬化的早期阶段。在此阶段，肝脏的纤维结缔组织在肝小叶和汇管区内广泛增生并且大量沉积，进而肝细胞坏死、再生，肝内血管增殖使循环紊乱，汇管区和肝包膜的纤维束向肝中央静脉生长发展，将肝小叶重新分割，并包绕再生的结节，形成假小叶，最终发生为肝硬化。肝内炎症时，胶原合成增多、降解减少，肝窦毛细血管化，而肝细胞合成能力下降、缺氧及养料供给障碍，加重肝细胞坏死。应用抑肽酶，可显著地降低血清中丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶的水平。王强等[13]对大鼠急性四氯化碳肝损伤模型的研究发现，抑肽酶可抑制已被四氯化碳诱导出现肝损伤的大鼠血液中丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和肝组织中丙二醛的升高，进而保护慢性肝损伤大鼠的肝组织。由此说明，抑肽酶能够促进慢性肝损伤肝细胞增殖，明显减轻慢性肝细胞损伤的程度，抑制肝纤维化的发展，并对损伤肝细胞有明显修复保护的作用[14]。

2抑肽酶的过敏反应

2.1临床表现抑肽酶是从牛脏器中提取的碱性多肽，属于异种蛋白，因此，对人体来说属于异种抗原，具有抗原性。临床上，应用抑肽酶后所引起的治疗目的以外的各种症状可能是过敏反应、类过敏反应或组胺释放所引起的综合反应[15]。其表现为皮肤系统：颈部、四肢红色风团样皮疹，皮肤瘙痒，面部潮红，球结膜水肿，双眼充血，口唇肿胀；循环系统：口唇、四肢发绀，出冷汗，面色苍白，四肢厥冷，心悸，脉搏细弱，血压下降甚至引起休克；呼吸系统：呼吸困难，胸闷，气憋，呼吸急促，发音障碍，干咳，甚至呼吸停止；中枢神经系统：意识模糊，烦躁不安，大小便失禁，剧烈头痛，四肢麻木，意识丧失，头部突发性疼痛，口吐白沫，不能言语，四肢抖动；消化系统：腹痛，腹泻，恶心，呕吐。有研究提示，抑肽酶可导致肾及心血管事件的发生，严重者还会引起死亡[16-18]。

2.2机制抑肽酶发生过敏主要有两方面机制：抑肽酶作为外来物质对机体的抗原性刺激；机体对其的反应。抑肽酶引起机体产生的过敏反应一般表现为Ⅰ型变态反应[19]。抑肽酶进入人体后，可诱导B细胞产生特异性免疫球蛋白E类抗体。抑肽酶进入人体作为变应原与致敏肥大细胞和嗜碱粒细胞表面免疫球蛋白E抗体特异结合。活化的肥大细胞和嗜碱粒细胞介导Ⅰ型超敏反应发生，释放组胺、白三烯、激肽释放酶等物质。这些介质作用于器官或组织引起局部或全身的过敏反应。

2.3治疗

2.3.1一般性抗Ⅰ型超敏反应治疗临床上应用抑肽酶时，若出现过敏或类过敏反应时，常应用肾上腺素、皮质类固醇、抗组胺药、升压药及钙剂等进行急救，均可达到预期的疗效。肾上腺素是首选的抗过敏抢救药物，它能直接作用于冠状血管引起血管扩张，改善心脏供血，同时对皮肤、黏膜和内脏(如肾脏)的血管呈现收缩作用。因此，肾上腺素可使心脏收缩力上升，保证心、脑、肾、肝等重要脏器血液供应。利用其兴奋心脏收缩血管及松弛支气管平滑肌等作用，可以缓解心跳微弱、血压下降、呼吸困难等症状。它还能对抗Ⅰ型变态反应时的部分介质的释放，改善器官的反应性。应用苯海拉明、扑尔敏等抗组胺药物，通过竞争效应器官细胞膜上的组胺受体而发挥抗组胺作用，在恢复期能促进症状的缓解。钙剂和维生素C通过降低毛细血管通透性和减轻皮肤与黏膜的炎症反应，而利于过敏反应的治疗。对于已经出现过敏性休克的患者，快速大量补液极为重要，应主要以胶体液为主。若血压仍不稳定，则需输血治疗。在应用抑肽酶治疗时，应缓慢静滴，并密切注意患者病情变化与反应，以减少并发症的发生，并做到及时抢救。

2.3.2抑肽酶的替代治疗氨基己酸可作为抑肽酶抗纤溶作用的替代治疗：氨基己酸能与纤溶酶原上的赖氨酸结合位点可逆性结合，从而阻断纤溶酶原与纤维蛋白上的赖氨酸结合，抑制纤溶酶原激活转变为纤溶酶，减少出血[20]；氨甲环酸[21]是临床广泛应用的另一种赖氨酸拟似物抗纤溶药，能与纤溶酶原上的赖氨酸结合位点可逆性结合，抑制纤溶酶原激活转为纤溶酶，同时也能阻止纤溶酶诱发血小板激活，降低出血量[22]；氨甲环酸还具有一定的抗炎作用，可抑制炎性因子释放；乌司他丁可对多种酶类(如蛋白酶、水解酶等)有抑制作用，还能通过抑制心肌抑制因子的发生，而改善循环状态，利于休克的恢复[23]；乌司他丁还对溶酶体具有膜稳定性作用，可抑制炎性介质释放和减少出血等功能[24]；萘莫司他对胰蛋白酶、激肽释放酶、纤维蛋白酶、凝血酶和补体因子等具有很强的抑制作用[25]。

3小结

抑肽酶在肝脏疾病的外科治疗中具有良好预防并发症、减轻机体损伤及利于机体恢复等作用。且抑肽酶在肝脏疾病的外科治疗中具有重大的科研及临床应用价值。随着对抑肽酶的不断研究，其更多的临床新用途及相关禁忌与不良反应也被发现，对抑肽酶的认识也越来越全面。抑肽酶在肝脏外科中的应用价值也将进一步提高，对肝脏疾病的诊治做出更大贡献。

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Progress in Application of Aprotinin in Liver SurgeryLIShu-dong,MENGXing-kai.(DepartmentofHepatobiliarySurgery,theAffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalCollege,Hohhot010050,China)

Abstract：Aprotinin,a serine protease inhibitor,can be combined with a variety of human proteases,forming the complex of the enzyme-inhibitor,thereby inhibits the protease activity.Aprotinin can reduce inflammation,protect the heart and lung function,reduce bleeding,prevent ischemia and reperfusion injury,inhibit fibrinolysis,protect the function of platelet,hemodynamic stability and so on.Aprotinin can play a significant role in the surgical treatment of liver diseases.But as a foreign protein,aprotinin sometimes cause allergic reactions when injected into bodies,where due attention should be paid.

Key words：Aprotinin； Liver； Therapy； Allergy

收稿日期：2015-02-11修回日期：2015-03-31编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.22.018

中图分类号：R657.3

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)22-4080-03