2型糖尿病合并冠心病患者血糖波动与冠状动脉病变的相关性研究＊

丁 林，吕肖锋，武晋晓，张星光，程千鹏

（安徽医科大学北京军区总医院临床学院，北京100007）

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一种多因素相互作用导致的慢性流行病，其发病率逐年上升，已严重危害到人类的健康。DM 的慢性并发症有许多免疫炎性因子参与其启动、发生进展，导致血管内皮细胞功能的紊乱，从而促进DM 合并大血管动脉粥样硬化。冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary heart disease，CHD）简称冠心病，是2 型糖尿病（T2DM）的最常见并发症，其发病率是同年龄非DM 患者的2～4倍，且严重影响到DM 的预后和生存率［1］。近年来，随着动态血糖监测系统（glucose monitoring system，CGMS）的应用，血糖波动与DM 大血管并发症的关系逐渐得到人们的重视。血糖波动独立于糖化血红蛋白（HbA1c）和餐后高血糖，能全面、真实地反映人体全天的血糖波动情况。本研究通过应用CGMS评价患者血糖波动的情况，同时测定血浆高迁移率族蛋白B1（high mobility group proteins，HMGB1）及血管性假血友病因子（von willebrand factor，vWF）水平，探讨T2DM 患者合并LHD 患者与单纯T2DM 患者血糖波动及血浆HMGB1、vWF 水平的差异，并分析其与LHD 病变的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年6月至2014年3月在安徽医科大学北京军区总医院内分泌科住院的T2DM 患者80例。按照T2DM是否合并CHD分为T2DM合并CHD组（CHD＆DM 组，50例）和单纯T2DM 组（DM 组，30例），其中CHD＆DM 组，男28例，女22例，平均年龄（61.73±4.36）岁，病程（5.95±0.90）年，体质量指数（26.11±3.12）kg／m2，收缩压（138±16）mm Hg，舒张压（80±12）mm Hg，既往使用胰岛素治疗的占43.4%，他汀类药物的应用占63.3%；DM 组，男19例，女11 例，平均年龄（62.11±2.65）岁，病程（3.62±0.72）年，体质量指数（25.74±3.05）kg／m2，收缩压（127±18）mm Hg，舒张压（79±11）mm Hg，既往使用胰岛素治疗的占36.6%，他汀类药物的应用占56.6%。两组患者年龄、BMI、性别比例、收缩压、舒张压、胰岛素及他汀类药物的应用情况的差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。入选标准：既往明确诊断为T2DM，且患者均符合1999年世界卫生组织WHO 制定的糖尿病诊断标准［2］；至少3个月内未改变降糖方案；近1个月内未发生急性心肌梗死。排除标准：T1DM、有甲状腺疾病、严重感染及DM 急性并发症、服用非甾体类药物、服用维生素等抗氧化药物、无心肝肾等重要脏器功能异常。本研究获得安徽医科大学北京军区总医院伦理委员会批准，入选者均签署知情同意书，所有研究对象均无亲缘关系。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 收集患者的一般资料：病程、性别、年龄、降糖用药情况、降脂用药情况、血压（收缩压／舒张压）、身高、体质量。入院当天禁食12h后于次日清晨采集肘静脉血约5mL，立即混匀并置于室温静置。新鲜标本测定以下生化指标：三酰甘油（triglycerides，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）等用全自动生化分析仪检测，空腹胰岛素（Fins）采用放射免疫法检测，空腹血糖（FPG）采用葡萄糖氧化酶法检测，糖化血红蛋白（HbA1c）采用DiaSTAT 糖化血红蛋白分析仪（美国Bio-Rad公司）测定。采用雅培安妥超越血糖仪（Optium Xceed）测定指端末梢毛细血管血糖。胰岛素抵抗指数公式（HOMA-IR）＝［空腹血糖×空腹胰岛素／22.5］［3］。采用酶联免疫吸附双抗体夹心法定量（ELISA）分别测定血浆vWF 及HMGB1的水平（试剂分别由上海研鑫生物科技有限公司和日本东京Shino-Test公司提供，严格按照试剂盒说明书进行操作）。

1.2.2 动态血糖监测 所有患者于入院次日佩戴CGMS进行连续72h的动态血糖监测。CGMS通过置于腹部皮下感应探头，每5min记录患者组织间液葡萄糖浓度，全天自动记录288个血糖值，以反映血糖的整体水平。CGMS评估参数：日内平均血糖波动幅度（mean amplitude of glycemic excursions，MAGE）；日间血糖平均绝对差（absolute means of daily differences，MODD）；平均餐后血糖波动幅度（mean postprandial glucose excursion，MPPGE）；最大血糖波动幅度（largest amplitude of glycemic excursions，LAGE）。

1.2.3 冠状动脉造影 选择性冠状动脉造影是CHD 诊断的“金标准”［4］。采用标准Judkins法对患者行右股动脉穿刺并选择性的多体位左右冠状动脉造影，取足位、头位、水平后前位、左右前斜位等投照，按照WHO 标准［5］，伴1支或以上心外膜冠状动脉狭窄大于或等于50%判定为合并CHD。具有丰富经验的心血管医生对结果给予诊断和分析。采用Gensini评分标准对冠状动脉造影结果进行评分［6］：无狭窄为0分，＜25%为1 分，25%～＜50%为2 分，50%～＜75%为4 分，75%～＜90%为8分，90%～99%为16分，100%为32分。根据病变节段不同，单处病变积分与系数乘积为病变部分评分。冠状动脉病变的评分＝狭窄程度评分×病变部位评分，最终将所有病变评分相加即为Gensini积分，该积分值越高提示病变程度越严重。

1.3 统计学处理 采用SPSS17.0软件进行数据分析，各检测数据均进行正态性检验及方差齐性检验。计量资料呈正态分布者以±s表示，非正态分布者以中位数（四分位间距）表示，计数资料采用率表示。正态分布变量的两组间差异比较采用两样本t检验，多组间差异性比较采用方差分析，两组间率的比较采用χ2检验；非正态分布变量的两组间差异比较采用Mann-WhitneyU检验。相关性采用Pearson简单相关分析及多元逐步回归分析。方差齐性检验以P＞0.1为方差齐性标准，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料、动态血糖参数、vWF、HMGB1比较 两组患者的TG、TC、LDL-C、HDL-C、FPG、HOMA-IR、HbA1c水平差异均无统计学意义（P＞0.05），两组患者病程的差异有统计学意义（P＝0.022），见表1。CHD＆DM 组MAGE、LAGE、MPPGE、MODD、vWF、HMGB1水平明显高于DM 组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.2 CHD＆DM 组内3组间血糖波动、vWF、HMGB1比较 根据Gensini评分将CHD＆DM 分为3 组，A 组（18 例）：1≤Gensini＜20 分；B（15 例）组：20≤Gensini＜40 分；C 组（17例）：Gensini≥40 分。其中A、B、C 3组Gensini评分差异均有统计学差异（P＜0.05）。C 组及B 组的MAGE、LAGE、MPPGE、MODD、HMGB1、vWF水平较A 组高（P＜0.05），C组的水平较B组的高（P＜0.05），差异均有统计学意义。

2.3 Gensini评分影响因素Pearson相关分析及多元逐步回归分析 以冠状动脉Gensini评分为因变量，其他各指标为自变量，行Pearson相关分析可见：Gensini评分与 MAGE、LAGE、MODD、MPPGE、vWF、HMGB1、年龄、TC 呈正相关（r＝0.267、0.341、0.533、0.529、0.635、0.691、0.226、0.106，P＜0.05）。分别以vWF、HMGB1为因变量，其他各指标为自变量行Pearson相关分析结果显示：MAGE、LAGE、MPPGE、MODD 与vWF呈正相关（r＝0.587、0.428、0.319、0.653，P＜0.05）；MAGE、MODD 与HMGB1 呈正相关（r＝0.691、0.527，P＜0.05）。以Gensini评分为因变量，其他各指标为自变量行多元逐步回归分析得回归方程：Gensini 评分＝342.865＋35.117MAGE＋14.821HMGB1＋7.927vWF。

表1 两组一般资料的比较（±s）

表1 两组一般资料的比较（±s）

项目 CHD＆DM 组（n＝50） DM 组（n＝30）HDL-C（mmol／L）1.13±0.32 1.21±0.19 LDL-C（mmol／L） 2.76±0.87 2.61±0.23 TG（mmol／L） 1.36±0.32 1.28±0.16 TC（mmol／L） 4.62±1.07 5.41±1.24 HOMA-IR 3.67±0.41 3.26±0.68 HbA1c（%） 9.07±0.21 8.76±0.14 FPG（mmol／L）7.3±1.8 7.6±2.4

表2 两组患者血糖波动及各试验指标的比较（±s）

表2 两组患者血糖波动及各试验指标的比较（±s）

-：此项无数据。

项目 CHD＆DM 组（n＝50） DM 组（n＝30）MAGE（mmol／L）5.01±1.27 3.46±1.41 LAGE（mmol／L） 6.23±1.38 5.37±1.43 MPPGE（mmol／L） 3.42±1.35 2.37±0.68 MODD（mmol／L） 2.35±1.48 1.29±0.58 HMGB1（ng／ml） 8.64±1.86 7.01±2.16 vWF（%） 128.72±3.26 95.32±0.72 Gensini评分（分）66.00±42.00 -

3 讨 论

既往许多大型的流行病学研究证实HbA1c是反映血糖控制良好的主要指标和糖尿病慢性并发症预测因子，然而英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）［7］提出：即使HbA1c控制达标，也未能显著降低大血管并发症的风险。以往临床上通过每日多次采集指端末梢血糖来评价血糖的波动性，但该方法在评价全天血糖波动上有明显的局限性。CGMS弥补了这些不足，能够发现高血糖状态持续时间及峰值、夜间无症状低血糖、黎明现象。

炎症在内皮系统异常的动脉壁发展到动脉粥样硬化的过程中扮演着重要作用，T2DM 是一种亚临床慢性低度炎症疾病，炎症可能是T2DM 和CHD 中的共同通路［8］。一项Goto Kakizaki（GK）鼠的研究发现，餐后血糖的持续性波动较稳定性高血糖更容易增加炎性反应，促进动脉粥样硬化［9］。HMGB1作为一种晚期炎性反应介质，通过与配体结合并激活NF-κB及MAPKs途径，参与炎性反应。HMGB1还可直接在体外刺激产生C 反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素（IFN）等，这些炎症因子反过来进一步刺激HMGB1 的生成，从而不断放大炎症效应［10］。

vWF是一种由血管内皮细胞合成的糖蛋白。Mccarty等［11］提出vWF水平可反映内皮细胞的受损情况。vWF参与动脉粥样硬化的机制可能是：当血管内皮受损伤时，内皮细胞中vWF释放入血液中，介导血小板与内皮下胶原纤维的黏附，激活血小板、刺激血管壁平滑肌细胞增生，使血管管腔狭窄进一步加重［12］。

本研究显示，CHD＆DM组患者的vWF、HMGB1、MAGE、LAGE、MPPGE、MODD 水平较DM 组明显升高（P＜0.05），提示CHD＆DM 组患者体内的炎性反应、内皮损伤更严重，血糖波动的幅度更剧烈。另外，相关分析显示CHD＆DM 组Gensini评分与MAGE、LAGE、MODD、MPPGE呈正相关，而与HbA1c无相关性，考虑波动性高血糖比持续性高血糖更促进动脉粥样硬化，与以往研究结论相符。通过多元回归分析显示与Gensini评分具有最强相关性的变量因素是MAGE、vWF、HMGB1且最终进入回归方程，因此MAGE 的水平可作为预测CHD 病变程度的一个显著的因素，HMGB1、vWF的水平可反映CHD 病变的严重程度。虽然相关分析显示LAGE、MODD、MPPGE 与Gensini评分有一定的相关性，但最终未能进入回归方程，考虑以上指标虽然与血糖波动有关，但其不能全面反映全天的血糖情况。以Gensini评分将患者分为A、B、C 3组，通过比较可见评分越高，血糖波动、vWF、HMGB1的水平依次增高（P＜0.05）。因此，冠状动脉病变越严重，血糖波动的幅度及频次、炎性反应、血管内皮受损程度更严重。分别以vWF 及HMGB1 为因变量行简单相关分析得出：血糖波动与vWF及HMGB1均有相关性，从这一层意义上来说，血糖波动是糖尿病患者体内炎性反应不可或缺的因素，可能是产生了大量氧自由基、活性氧，通过氧化应激损伤血管内皮，诱导NF-κB等信号通路激活内皮细胞表达炎症因子，促进动脉粥样硬化的发生和发展［13］。

本研究表明血糖持续性异常波动对T2DM 合并CHD 有一定的影响。因此，针对血糖波动的危害性，在临床治疗的策略上不仅要控制糖尿病患者的HbA1c、空腹血糖、餐后血糖的水平，还要兼顾到血糖波动的频次及幅度。通过合理治疗，全面精细地控制患者的血糖，避免血糖频繁波动，从而延缓DM患者慢性并发症的发生发展，提高其生活质量，降低病死率。

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