干扰素α对慢性粒细胞白血病血清疾病相关细胞因子水平的影响

欧阳蓉,曾正莲

(天门市第一人民医院检验科，湖北 天门 431700)



干扰素α对慢性粒细胞白血病血清疾病相关细胞因子水平的影响

欧阳蓉,曾正莲※

(天门市第一人民医院检验科，湖北 天门 431700)

摘要：目的探究干扰素α治疗慢性粒细胞白血病(CML)患者后相关细胞因子水平的改变情况。方法将2012年5月至2014年5月天门市第一人民医院收治的120例CML的患者按照随机数字法分为观察Ⅰ组和观察Ⅱ组,每组60例。患者均给予羟基脲治疗,每日20～60 mg/kg,每周2次, 6周为1个疗程,观察Ⅱ组患者在羟基脲治疗的基础上加用重组人干扰素α注射液治疗，(3～5)×106U/(m2·d),6周为1个疗程。另随机选取60例正常健康人作为对照组。比较所有研究对象治疗前的血清前列腺素E2(PGE2)、基质金属蛋白酶2(MMP-2)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、碱性磷酸酶(ALp)以及白细胞介素6(IL-6)等细胞因子水平的差异以及治疗2周及6周后观察Ⅰ组和观察Ⅱ组上述细胞因子水平的改变情况。结果治疗前观察组Ⅰ患者血清中的PGE2、MMP-2、bFGF、ALP以及IL-6水平分别为(93±26) ng/L、(5.8±1.1) μg/L、(60±18) ng/L、(105±29) U/L、(20.4±6.1) ng/L，观察Ⅱ组分别为(96±25) ng/L、(5.7±1.2) μg/L、(60±17) ng/L、(106±26) U/L、(20.2±6.0) ng/L，均显著高于对照组[(51±12) ng/L、(2.7±0.5) μg/L、(33±8) ng/L、(61±13) U/L、(4.8±1.1) ng/L],差异有统计学意义(均P<0.01)；而观察Ⅰ组和观察Ⅱ组患者治疗前上述细胞因子水平的比较差异无统计学意义(均P>0.05)；观察Ⅱ组患者治疗后PGE2、MMP-2、bFGF、ALP以及IL-6均显著低于观察Ⅰ组[(52±16) ng/L比(62±20) ng/L，(2.4±0.5) μg/L比(3.9±0.6) μg/L，(33±7) ng/L比(42±9) ng/L，(62±13) U/L比(76±17) U/L，(5.0±1.2) ng/L比(8.7±2.4) ng/L]，差异有统计学意义(均P<0.05)，治疗后观察Ⅰ组、观察Ⅱ组患者上述细胞因子水平均较治疗前显著下降,差异有统计学意义(均P<0.01)。结论干扰素α能有效降低CML患者血清疾病的相关细胞因子水平,调节CML患者的血清学表现及临床症状,值得在临床上推广应用。

关键词：慢性粒细胞白血病；干扰素α；细胞因子水平

慢性粒细胞白血病(chronic myelocytic leukemia,CML)是一种发生在多能造血干细胞而影响血液及骨髓的恶性骨髓增生性肿瘤(获得性造血干细胞恶性克隆性疾病),主要涉及髓系[1]。它的特点是能产生大量不成熟的白细胞,这些白细胞在骨髓内聚集,抑制骨髓的正常造血；并且能通过血液在全身扩散,导致患者出现贫血、感染及器官浸润等症状。血象中外周血粒细胞显著增多并有不成熟性,病程发展缓慢,主要表现为脾大[2]。CML的病因目前仍未明确,但认为费城染色体与该病密切相关,90%～95%的患者出现费城染色体。对于CML患者目前较为有效的治疗方案是羟基脲联合干扰素治疗[3]。本研究对比单纯羟基脲治疗和羟基脲联合重组人干扰素α两种治疗方案治疗后患者的相关细胞因子水平的改变情况,探讨干扰素α对CML血清疾病患者的相关细胞因子水平的影响,以期为临床上更好地应用干扰素α治疗CML更好的理论依据。现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料选取2012年5月至2014年5月天门市第一人民医院血液内科门诊收治的CML患者120例,采用数字表法随机分为观察Ⅰ组和观察Ⅱ组,每组60例。纳入标准：①有贫血、脾区不适、出血及乏力、体质量减轻和低热等代谢增高的表现；②常规体检发现白细胞数常>50×109/L有时可达500×109/L以上,血红蛋白<110 g/L,正细胞正色素性贫血,血小板高达1000×109/L,血涂片检查中可见不同成熟阶段的粒细胞,以中、晚幼粒细胞阶段居多,原料细胞<5%,原粒+早幼粒细胞≤10%,嗜酸及嗜碱粒细胞增多,有少量有核红细胞出现；③急性期有不明原因的发热、脾进一步肿大,出现骨痛、出血以及髓外肿物等浸润现象,如淋巴结肿大、皮肤软组织肿块或溶骨性病变；④粒细胞与红细胞之比增至10∶1～20∶1,粒系各阶段均增加,以中、晚幼粒细胞增加为主,嗜酸与嗜碱粒细胞比例明显高于正常,巨核细胞及血小板亦增多。另选取同期在本院体检健康的60例体检者作为对照组。所有参与者均同意参与本研究并签署知情同意书。观察Ⅰ组中男32例、女28例，年龄25～55岁，平均(40±6)岁，慢性期31例，急变期29例。观察Ⅱ组中男35例、女25例，年龄26～55岁，平均(41±6)岁，慢性期27例，急变期33例。对照组中男29例、女31例，年龄25～54岁，平均(40±6)岁。观察Ⅰ组、观察Ⅱ组和对照组性别、年龄比较差异均无统计学意义，观察Ⅰ组与观察Ⅱ组白血病类型差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2治疗方法患者均给予羟基脲(山西远景康业制药有限公司生产,批号：20111209)，每日20～60 mg/kg,每周2次,6周为1个疗程)口服治疗；观察Ⅱ组患者在羟基脲治疗的基础上加用重组人干扰素α(干扰素α,哈药集团生物工程有限公司生产,批号：S20020079)(3～5)×106U/(m2·d),6周为1个疗程)肌内注射治疗。

1.3评价指标所有研究者均在治疗前空腹情况下采血5 mL,离心机离心5 min，3000 r/min,分离血清后采用酶联免疫吸附测定试剂盒检测血清中前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)、基质金属蛋白酶2(matrix metalloproteinases-2,MMP-2)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)以及白细胞介素6(interleukins-6,IL-6)的水平；治疗2周及6周后所有CML患者均在空腹情况下采血5 mL,再次检测并比较观察Ⅰ组和观察Ⅱ组患者的血清中上述细胞因子水平的变化。

2结果

治疗前观察组所有患者血清中的PGE2、MMP-2、bFGF、ALP以及IL-6水平均显著高于对照组,差异有统计学意义(均P<0.01)；而观察Ⅰ组和观察Ⅱ组患者上述细胞因子水平的比较差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后观察Ⅰ组、观察Ⅱ组患者血清中上述细胞因子水平较治疗前显著下降,差异有统计学意义(P<0.01)；观察Ⅱ组患者治疗后血清中的细胞因子水平均显著低于观察Ⅰ组，差异有统计学意义(均P<0.01)；除MMP-2外其余各指标与对照组比较差异均无统计学意义(均P<0.01)。见表1。

表1　三组研究对象治疗前后各细胞因子水平的比较　±s)

对照组：健康体检者；观察Ⅰ组：羟基脲治疗；观察Ⅱ组：羟基脲治疗加重组人干扰素α注射液治疗； PGE2：前列腺素E2；MMP-2：基质金属蛋白酶2；bFGF：碱性成纤维细胞生长因子；ALP：碱性磷酸酶；IL-6：白细胞介素6;a与对照组比较，P<0.05;b与观察Ⅰ组比较，P<0.05

3讨论

3.1CML的发生机制、临床表现和治疗方案CML是一种起源于造血干细胞的获得性克隆性疾病,骨髓象以髓系增生,外周血白细胞增多及脾脏肿大为主要特征[4]。90%以上的患者骨髓细胞中存在特征性的Ph染色体和BCR-ABL融合基因[5]。其发生主要与造血干细胞的获得性克隆以及相对成熟的髓系祖细胞存在有明显的细胞动力学异常有关[6]。CML的病程进展缓慢,根据骨髓中白血病细胞的数量和症状的严重程度,可将其分为3个期：慢性期、加速期和急变期。其中,大约有90%的患者诊断时为慢性期,每年3%～4%慢性期进展为急变期[7]。因为CML进展比较缓慢,所以很多患者没有症状,尤其在早期的患者,随着疾病的进展,白血病破坏骨髓正常造血功能,浸润器官,引起了明显但非特异的症状如下。①贫血：表现为乏力、头晕、面色苍白或活动后气促等；②反复感染且不易治好：主要由于缺少正常的白细胞,尤其是中性粒细胞；③出血倾向：容易出血、出血不止、牙龈出血、大便出血及月经不规则出血等,由于血小板减少引起；④脾大、不明原因的消瘦及盗汗等。目前临床上主要针对CML的发生机制进行治疗,注重慢性期和早期治疗,避免疾病转化,通过分子靶向治疗及造血干细胞移植并辅助药物抑制白细胞的升高[7]。在分子靶向药物出现之前,临床上在治疗CML方面仍然首选干扰素[5]。重组人干扰素α可使CML得到持续细胞遗传学缓解而延长生存期[8],但对于干扰素α能否治愈CML,目前研究尚未得到明确证实。

3.2CML患者的血象改变文献报道,CML患者通过检测发现血清中的PGE2、MMP-2、bFGF、ALP以及IL-6水平均明显升高[9]。其中PGE2是一种重要的细胞生长调节因子,主要有扩张血管,增加器官血流量,降低血管外周阻力,降低血压,使支气管平滑肌舒张,降低通气阻力的作用,同时又具有免疫抑制和抗炎作用[10]；MMP-2作为一种蛋白水解酶,其具有降解细胞外基质中的各种蛋白成分,破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障的作用,在肿瘤侵袭转移中起关键性作用[11]；bFGF 能促进中胚层和神经外胚层细胞分裂,具有强烈的血管生成作用,并能在体外刺激细胞增殖、迁移,诱导纤溶酶原激活物及胶原酶活性,是与肝素有高亲和力的细胞促分裂原[12]；ALP是广泛分布于人体肝脏、骨骼、肠、肾和胎盘等组织经肝脏向胆外排出的一种酶[13]；IL-6是活化的T细胞和成纤维细胞产生的淋巴因子,能使B细胞前体成为产生抗体的细胞,并且和集落刺激因子协同能促进原始骨髓源细胞的生长和分化,增强自然杀伤细胞的裂解功能[14]。

3.3羟基脲联合干扰素-α治疗慢性淋巴细胞白血病较单用羟基脲效果佳本研究结果表明,治疗前观察组所有患者血清中的PGE2、MMP-2、bFGF、ALP以及IL-6水平均显著高于对照组,差异有统计学意义(均P<0.01)；而观察Ⅰ组和观察Ⅱ组患者治疗前上述细胞因子水平的比较差异无统计学意义(均P>0.05)；治疗后两组患者上述细胞因子水平较治疗前均明显下降,差异有统计学意义(均P<0.01)；观察Ⅱ组患者治疗后血清中的细胞因子水平基本恢复至正常,而观察Ⅰ组患者治疗后血清中的细胞因子水平也明显降低,但未达正常水平,两组患者组间比较差异有统计学意义(均P<0.05)，说明单用羟基脲口服治疗亦能有效地抑制慢性淋巴细胞白血病的细胞因子水平的升高,但抑制效果不明显；而羟基脲联合干扰素α能明显抑制慢性淋巴细胞白血病的细胞因子水平的升高。

综上所述,羟基脲联合干扰素α能有效降低CML血清疾病相关细胞因子水平,明显提高患者的疗效,有利于缩短治疗疗程和降低患者的治疗不良反应,可广泛应用于临床保守治疗。

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The Impact of IFN-α on Cytokines of Chronic Myelocytic LeukemiaOUYANGRong,ZENGZheng-lian.(DepartmentofLaboratory,TianmenFirstPeople′sHospital,Tianmen431700,China)

Abstract:ObjectiveTo explore the change of related cytokines levels after the patients with chronic myelocytic leukemia (CML) were treated by interferon-α(IFN-α).Methods A total of 120 cases with CML treated in Tianmen First People′s Hospital from May 2012 to May 2014 were divided into observation Ⅰ group and observation Ⅱ group according to random number table method,60 cases in each group.All patients were given hydroxyurea therapy,20-60 mg/kg per day,2 times a week,six weeks as a course,observation Ⅱ group on the basis of oral hydroxyurea therapy was given recombinant human interferon α injection,(3-5)×106U/(m2·d),6 weeks as a course.Another 60 healthy people were randomly chosen as the control group.Cytokine levels in serum such as prostaglandin E2(PGE2),matrix metalloproteinase-2 (MMP-2),basic fibroblast growth factor(bFGF),alkaline phosphatase(ALP) and interleukin-6(IL-6) before the treatment of all the participants and 2 and 6 weeks after treatment of observation Ⅰ group and observation Ⅱ group were compared.ResultsBefore treatment,the serum PGE2,MMP-2,bFGF,ALP and IL-6 levels of observation Ⅰ group were (93±26) ng/L,(5.8±1.1) μg/L,(60±18) ng/L,(105±29) U/L,(20.4±6.1) ng/L,respectively,of observation Ⅱ group were (96±25) ng/L,(5.7±1.2) μg/L,(60±17) ng/L,(106±26) U/L,(20.2±6.0) ng/L,both groups were significantly higher than the control group[(51±12) ng/L,(2.7±0.5) μg/L,(33±8) ng /L,(61±13) U/L,(4.8±1.1) ng/L],the differences were statistically significant(P<0.01).The above indexes between observation Ⅰ group and Ⅱ group before treatment had no statistically significant difference(P>0.05); after treatment serum PGE2,MMP-2,bFGF,ALP and IL-6 of observation Ⅱ group were significantly lower than Ⅰ group[(52±16)ng/L vs (62±20)ng/L,(2.4±0.5)μg/L vs (3.9±0.6)μg/L,(33±7)ng/L vs (42±9)ng/L,(62±13)U/L vs (76±17)U/L，(5.0±1.2)ng/L vs (8.7±2.4) ng/L],the differences were statistically significant(P<0.05).After treatment,the above cytokines levels of the observation groups all decreased than before treatment,with statistically significant difference(all P<0.01).ConclusionIFN-α can decrease the related cytokines levels effectively and adjust the serological manifestations and clinical symptoms of the patients with CML,which is worthy of popularizing in clinic.

Key words:Chronic myelocytic leukemia; Interferon-α; Cytokines levels

收稿日期：2015-05-25修回日期：2015-07-13编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.047

中图分类号：R733

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)20-3776-03