泌乳素型垂体微腺瘤的治疗现状

李　莹(综述)，王　宁(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院神经外科，哈尔滨150001)

泌乳素型垂体微腺瘤的治疗现状

李莹△(综述)，王宁※(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院神经外科，哈尔滨150001)

摘要：泌乳素型垂体微腺瘤是一种以分泌泌乳素为主要特点的功能性垂体腺瘤病，其是一种垂体常见病。该病不但可引起闭经、泌乳、不育等，也可对患者的心理健康产生影响。目前针对泌乳素型垂体微腺瘤的常用治疗方案包括应用多巴胺受体激动剂的药物治疗、经蝶手术治疗以及放射治疗，该文对上述治疗方案的应用现状展开综述。

关键词：泌乳素型垂体微腺瘤；多巴胺受体激动剂；手术；放射治疗

垂体腺瘤多起源于垂体前叶，是一种颅内良性肿瘤，约占颅内肿瘤的15%，发病率仅次于脑膜瘤和胶质瘤[1-2]。垂体微腺瘤是指肿瘤最大径<1 cm的垂体腺瘤，其中44%是泌乳素型垂体微腺瘤[3]。

泌乳素型微腺瘤的诊断需依据临床表现、实验室检查以及影像学诊断，其典型的临床表现为女性闭经、溢乳、不孕不育等，男性为阳痿、性功能减退、乳房发育等；实验室检查：血清泌乳素高于正常水平(正常男性<20 μg/L；女性卵泡期<23 μg/L、黄体期5~40 μg/L)，并排除其他药物、慢性疾病以及生理原因所致的高泌乳素血症；影像学检查：鞍区磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)可进行定位诊断，必要时可结合鞍区多期动态增强MRI，表现为鞍区存在最大径<1 cm 的腺瘤。综上可明确诊断泌乳素型垂体微腺瘤。

泌乳素型垂体微腺瘤的治疗目的是使泌乳素的水平恢复正常，清除或缩小肿瘤体积，保留或恢复垂体正常功能并预防肿瘤复发[4]。现有的治疗手段包括药物、手术和放射治疗。现对泌乳素型垂体微腺瘤的治疗现状进行综述。

1药物治疗

多巴胺受体激动剂(dopamine agonist，DA)是目前治疗泌乳素型微腺瘤的首选药物。大部分患者应用DA治疗后，泌乳素的水平可迅速恢复正常，恢复患者生育功能，抑制泌乳，并缩小肿瘤体积。常用的DA包括溴隐亭、卡麦角林。

1.1DA的作用机制多巴胺受体存在5种亚型(D1~D5)，根据各受体亚型与激动剂结合后信息转导及产生的生物学效应不同，又分为D1类和D2类两种受体。D1类受体包括D1和D5两个亚型，此类受体兴奋性腺苷酸G蛋白，激活腺苷酸环化酶，使细胞内环腺苷酸水平升高。D2 类受体包括D2、D3和D4 3个亚型，其通过抑制性腺苷酸G蛋白，抑制腺苷酸环化酶，降低细胞内环腺苷酸水平。目前认为，DA主要通过与垂体正常细胞以及肿瘤细胞膜上的D2受体亚型结合，介导细胞内腺苷酸环化酶活性下降，从而使泌乳素合成和释放减少，缓解内分泌症状[5]。

1.2DA的种类及特点

1.2.1溴隐亭是一种短效DA，是D2受体的激动剂和D1受体的拮抗剂，其与D2受体结合的特异性稍差。溴隐亭早在1973年就开始用于临床治疗[6]，推荐初始剂量为0.625~1.250 mg/d，维持剂量为2.5~10.0 mg/d，根据血清泌乳素水平对剂量进行调整[3]。溴隐亭常见的不良反应包括恶心、头痛、头晕、鼻塞及便秘等[3]。

对于妊娠患者是否应继续进行药物治疗这一问题仍存在争议。Krupp和Monka[7]对998名胎儿时期母亲应用溴隐亭治疗的儿童进行4个月至9年的随访并认为，这部分儿童的生长发育并无异常。目前尚未有关于溴隐亭对胎儿发育有不利影响的报道，妊娠期患者应严密观察病情变化，对于无症状者不主张继续应用药物治疗。一旦停药后肿瘤进展可再次服用溴隐亭以控制病情[8]。

溴隐亭是国内批准用于治疗泌乳素型垂体微腺瘤的唯一药物，其也存在不足之处：①不良反应较重，部分患者不能耐受；②药物半衰期短，每日需要多次服药，患者依从性差；③治疗时间长，多数患者需终生服药，停药后肿瘤易出现再次增大、泌乳素水平再次升高等反跳现象；④用药后肿瘤质地变硬韧，增加了手术难度等。

1.2.2卡麦角林是麦角林的衍生物，长效DA，D2受体激动剂，其能强力、长效并有选择性地与D2受体结合。推荐初始剂量为0.25~0.5 mg/周，维持剂量为0.25~3.0 mg/周。

与溴隐亭相比，卡麦角林具有半衰期长、血泌乳素水平及肿瘤体积控制率高、可耐受性好、不良反应小、停药后复发率低等优点。研究表明，卡麦角林治疗泌乳素型垂体微腺瘤更为有效，且不良反应更小，患者耐受性好[9]。Meta分析证实，卡麦角林能更有效地将血清泌乳素的水平降至正常，其相对危险度为0.67[10]。文献报道，800例泌乳素型垂体微腺瘤患者在接受卡麦角林治疗后正常妊娠，其中10例患者妊娠全程服药，目前尚未有证据证明卡麦角林有增加早产或胎儿畸形的风险[11]。虽然现在缺少大样本的临床随机对照试验，溴隐亭也仍作为妊娠患者首选的治疗药物，但越来越多的证据指出，妊娠期患者服用卡麦角林的安全性可能更高。

1.3DA的不良反应DA促进了多巴胺神经的传递，刺激延髓的呕吐中枢以及胃内分布的多巴胺能神经而产生上消化道症状，如食欲减退、恶心、呕吐等。麦角类衍生物特有的不良反应包括周围水肿以及肺胸膜、后腹膜和心脏瓣膜的纤维化等。虽然DA对泌乳素型垂体微腺瘤有显著的治疗效果，但长期应用可增加患者患心脏瓣膜病的风险。Zanettini等[12]和Schade等[13]研究认为，DA治疗帕金森病可增加心脏瓣膜反流的风险。随后多项关于DA治疗泌乳素型垂体微腺瘤的研究表明，长期应用DA可引起心脏瓣膜增生，增加瓣膜功能失调的风险，继而引起轻、中度的二尖瓣、三尖瓣及主动脉瓣反流[14-16]。DA引起心脏瓣膜损害的具体机制目前尚不清楚，有学者认为是DA过度激动5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)2B受体(5-HT receptor 2B，5-HTR2B)的结果[17]。5-HTR2B广泛存在于心脏瓣膜上，是心脏正常发育所必需的，而异常激动5-HTR2B 可导致过度增生性心瓣膜病[18]。因此，合并心脏瓣膜病的泌乳素型垂体微腺瘤患者应慎用DA；长期服药者应定期行心脏超声检查。

2手术治疗

3放射治疗

对于泌乳素型垂体微腺瘤的放射治疗，多采用立体定向放射，现国内普遍推荐γ刀治疗，其适应证包括：①复发或手术后残留肿瘤；②高龄或无法耐受手术者；③大腺瘤，但视力、视野无明显受损者，MRI检查肿瘤和视交叉之间有3 mm以上的距离；④直径<1 cm的微腺瘤。γ刀治疗泌乳素型垂体微腺瘤的疗效是肯定的。Park等[26]研究发现，12例泌乳素型垂体微腺瘤患者接受治疗后，有5例患者的血清泌乳素水平恢复至正常。Kim等[27]的研究中，13例接受γ刀治疗的患者中，有3例血清泌乳素值恢复正常，8例低于正常值。苏海波等[25]研究表明，γ刀治疗泌乳素型垂体微腺瘤的有效率可达92.6%。但γ刀治疗后导致的永久性垂体功能低下可影响青春期发育、导致视神经萎缩、迟发性放射性脑坏死以及继发性颅内肿瘤等[28]。因此γ刀治疗一般作为手术后肿瘤残留及术后肿瘤复发的辅助治疗手段。

4小结

随着显微器械及神经内镜的发展，泌乳素型垂体微腺瘤经蝶手术后的缓解率正逐步提高，并发症的发生率正在降低，但手术治疗能否成为一线治疗手段，还需进一步验证。目前，对于泌乳素型垂体微腺瘤的治疗仍首选以DA为主的药物治疗，手术治疗则用于DA抵抗或不能耐受药物的患者及要求手术的患者，放射治疗可作为手术后肿瘤残留及术后肿瘤复发的辅助治疗手段。

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Treatments Status of MicroprolactinomasLIYing,WANGNing.(DepartmentofNeurosugery,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:Microprolactinomaisafunctionalpituitaryadenomawithprolactinsecretionasitsmainfeature,whichnotonlycausesamenorrhea,lactationandinfertility,butalsoimpactspatients′mentalhealth.Currently,commontreatmentoptionsformicroprolactinomasincludedopaminereceptoragoniststreatment,transsphenoidalsurgeryandradiationtherapy,andhereistomakeareviewoftherelevantliteraturesaboutthecurrenttreatmentsituation.

Keywords:Microprolactinomas;Dopamineagonist;Surgery;Radiotherapy

收稿日期：2015-01-04修回日期：2015-03-25编辑：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.023

中图分类号：R736.4； R651.13

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)21-3908-03