普伐他汀联合伊班膦酸钠治疗老年糖尿病伴骨质疏松症的疗效观察

周升新

(山东省平邑县人民医院骨科，山东 平邑 273300)



普伐他汀联合伊班膦酸钠治疗老年糖尿病伴骨质疏松症的疗效观察

周升新

(山东省平邑县人民医院骨科，山东 平邑 273300)

摘要：目的探讨普伐他汀联合伊班膦酸钠治疗老年糖尿病伴骨质疏松症的疗效。方法选择2010年2月至2013年1月在平邑县人民医院住院治疗的老年糖尿病伴骨质疏松症患者107例为研究对象，按抽签法将患者分为两组:伊班膦酸钠组(n=55)患者在给予糖尿病治疗的基础上加用伊班膦酸钠治疗，联合组(n=52)在伊班膦酸钠组的基础上加用普伐他汀治疗。连续治疗12个月后，观察两组患者治疗前后骨代谢指标及骨密度的变化情况。结果治疗后，两组患者血清Ⅰ型胶原C末端肽(s-CTX)、血清抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(TRACP-5b)的水平与治疗前相比显著降低 (P<0.05)，骨源性碱性磷酸酶(BAP)、骨钙素水平则显著增高(P<0.05)，且治疗后联合组TRACP-5b、s-CTX显著低于伊班膦酸钠组(P<0.05)，BAP、骨钙素显著高于伊班膦酸钠组(P<0.05)；联合组L2~4、股骨颈、股骨粗隆、Ward三角区骨密度均较治疗前显著增高(P<0.05)，且联合组显著高于伊班膦酸钠组(P<0.05)。结论普伐他汀联合伊班膦酸钠治疗老年糖尿病伴骨质疏松症的效果优于单纯应用伊班膦酸钠。

关键词：糖尿病；骨质疏松症；普伐他汀；伊班膦酸钠

骨质疏松症是老年糖尿病患者常见的、较为严重的并发症之一，临床上以全身骨量减少、骨微结构损坏、骨脆性增加、骨强度降低以及易骨折为主要特征，这也是老年糖尿病患者长期全身疼痛、活动受限以及致残的主要原因之一。因此，寻找一种有效的治疗方法，对改善老年糖尿病伴骨质疏松症患者的生活质量具有积极意义。伊班膦酸钠较其他双膦酸盐药物具有更强的抑制骨重吸收能力，且不良反应较少。近年来研究表明，他汀类药物除可降低胆固醇外，还可促进骨质形成[1]。本研究采用普伐他汀联合伊班膦酸钠治疗老年糖尿病伴骨质疏松症，观察其临床疗效与安全性，以期找到一种有效治疗老年糖尿病伴骨质疏松症的方法。

1资料与方法

1.1一般资料选择2010年 2月至2013年1月在平邑县人民医院住院治疗的107例老年糖尿病伴骨质疏松症患者为研究对象。纳入标准：男性患者<70岁，女性患者绝经>10年；患者符合糖尿病的诊断标准[2]：空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L；骨质疏松诊断：采用双能X 线吸收测定法测定骨密度T≤-2.5 SD。排除标准：先天性糖尿病；伴有其他影响骨代谢的疾病，如性腺、肾上腺等部位疾病；先天性和获得性骨代谢障碍疾病；伴影响维生素D和钙吸收的肾、肠道疾病；有长期服用影响骨代谢的药物史。采用抽签法将患者分为两组；联合组52例，男10例、女42例，年龄57~84岁，平均(73.1±10.2)岁，体质指数(body mass index，BMI)22~27 kg/m2，平均(24.2±1.3) kg/m2，空腹血糖6.8~12.8 mmol/L，平均(8.4±1.2) mmol/L；病程1.1~10.5年，平均(3.0±0.9)年。伊班膦酸钠组55例，其中男12例、女43例，年龄56~83岁，平均(72.8±10.4)岁，BMI 22.5~27.6 kg/m2，平均(24.8±1.6) kg/m2，空腹血糖6.9~13.9 mmol/L，平均(8.5±1.3) mmol/L，病程1.3~11.2年，平均(3.1±0.8)年。两组患者的性别、年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理会批准，所有对象均知情同意，并签署知情同意书。

1.2治疗方法两组患者均给予调整饮食结构、适度活动及胰岛素强化治疗，定期测量血糖。伊班膦酸钠组：常规给予阿法骨化醇胶囊(昆明贝克诺顿制药有限公司生产，批号：B20100323X)每次0.5 μg，每日1次；珍牡肾骨胶囊(山东会仙药业集团有限公司生产，批号：Z20102225)每次0.63 g，每日3次；伊班膦酸钠注射液(商品名：艾本，南京恒生制药厂生产，批号：G20100115A)首次给予2 mg静脉注射，此后给予3 mg，每隔3个月注射1次。联合组在对照组基础上加用普伐他汀钠片(商品名：美百乐镇，上海第一三共治药有限公司生产，批号：010010502)，首剂量20 mg，此后每次40 mg，每晚临睡前服用。两组患者连续治疗12个月后观察疗效。

1.3观察指标在治疗前及治疗12个月后测量患者的血钙、血磷、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、血清Ⅰ型胶原交联C-末端肽(serum C-terminal crosslinking telopeptide of type Ⅰ collagen，s-CTX)、血清抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(tartrate-resistant acid phosphatase，TRACP-5b)、骨源性碱性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BAP)、骨钙素的水平及骨密度。

采用生化分析法测定患者的血钙、血磷以及ALP，测量仪器：汉方医疗器械有限公司提供的HF240-360全自动生化仪；采用电化学发光免疫分析法测定血清BAP及骨钙素，测量仪为罗氏公司提供的Elecsys2010全自动电化学发光免疫分析仪；采用酶联免疫吸附法测定s-CTX与TRACP-5b，试剂盒由济南兰洁生物技术有限公司提供；采用双能X线吸收法测定患者腰椎L2~4及股骨粗隆、左侧股骨颈、Ward三角区的骨密度，测量仪：GE公司生产的骨密度仪。

2结果

2.1两组患者治疗前后血清骨代谢指标的比较治疗前，两组患者的血清钙、磷、ALP、TRACP-5b、s-CTX、BAP以及骨钙素比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者血清钙、磷、ALP较治疗前无明显变化(P>0.05)，TRACP-5b、s-CTX 水平较治疗前显著降低(P<0.05)，且联合组治疗后上述指标显著低于伊班膦酸钠组(P<0.05)；BAP、骨钙素则较治疗前显著升高(P<0.05)，且联合组治疗后上述指标显著高于伊班膦酸钠组(P<0.05)。见表1。

表1　两组老年糖尿病伴骨质疏松症患者治疗前后血清骨代谢指标的比较　±s)

组别s-CTX(μg/L)治疗前治疗后tPBAP(μg/L)治疗前治疗后tP骨钙素(μg/L)治疗前治疗后tP联合组 0.54±0.210.28±0.116.5470.0012.40±3.7222.30±4.1815.3690.006.71±1.2810.31±1.545.6480.00伊班膦酸钠组0.56±0.130.33±0.134.3640.0012.36±3.2818.49±4.259.3540.006.51±1.279.04±1.424.3580.00t0.3252.1411.5274.6720.4324.438P0.430.030.620.000.450.00

ALP：碱性磷酸酶；TRACP-5b：血清抗酒石酸酸性磷酸酶-5b；s-CTX：血清Ⅰ型胶原交联C-末端肽；BAP：骨源性碱性磷酸酶

2.2两组患者治疗前后不同部位骨密度变化情况治疗前，联合组患者腰椎L2~4、股骨颈、股骨粗隆及Ward三角区的骨密度与伊班膦酸钠组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12个月后，联合组L2~4、股骨颈、股骨粗隆、Ward三角区骨密度均较治疗前显著增高(P<0.05)，且联合组高于伊班膦酸钠组(P<0.05)；伊班膦酸钠组股骨颈、股骨粗隆、Ward三角区骨密度较治疗前无显著变化(P>0.05)，但L2~4骨密度较治疗前显著升高(P<0.05)。见表2。

表2　两组老年糖尿病伴骨质疏松症患者治疗前后不同部位骨密度变化情况　±s)

3讨论

随着我国老年人群的不断扩大，糖尿病伴骨质疏松症的患病率也逐渐升高，因此如何有效防治老年糖尿病伴骨质疏松症的发生受到临床医师的关注。糖尿病患者发生骨质疏松症的机制尚不明确，目前主流观点认为与以下有关：①胰岛素缺乏或敏感性降低。胰岛素可与骨细胞表面的胰岛素受体结合而促进成骨细胞生成；促进骨胶原组织生成，以利于成骨细胞黏附骨胶原蛋白；促进1，25-二羟维生素D3的生成，以利于骨形成蛋白的合成，进而促进骨质生成。而糖尿病患者由于胰岛素缺乏或敏感性降低，导致骨细胞生成减少，血清骨钙素降低，以致于骨生成速度小于骨吸收速度[3]。②高血糖。糖尿病患者因血糖增高，导致渗透性利尿，钙、磷随尿液大量排出，同时血糖升高也阻碍了肾小管对钙、磷的重吸收，使血钙、磷水平降低，进而诱发甲状旁腺亢进，甲状旁腺激素分泌增加，大量破骨细胞被激活，溶骨增加，骨量减少；持续的高血糖增加糖基化合物的堆积，影响成骨细胞的增殖及骨构成，促进骨吸收[4]；胰岛素样生长因子具有胰岛素样活性，可刺激成骨细胞生成，而高血糖可降低胰岛素样生长因子的合成与释放，进而导致成骨细胞数目减少，影响骨形成[5]。③糖尿病患者通常伴有高血脂，而高血脂可造成微血管粥样化，导致骨骼系统微循环障碍，使骨骼组织供血不足而影响骨形成。

作为骨代谢的生化指标，s-CTX、TRACP-5b、BAP及骨钙素可反映骨代谢以及成骨细胞形成新骨和破骨细胞吸收旧骨的状态。血s-CTX是成熟的胶原分子，在降解时产生的羧基末端肽链片段，TRACP-5b来源于破骨细胞，血s-CTX、TRACP-5b水平升高反映骨质转换率升高[6]。骨钙素、BAP的升高与骨形成有关，而s-CTX、TRACP-5b与骨吸收相关[7]。骨钙素为非特异性胶原蛋白，以成骨细胞合成为主，其大部分在成熟过程中沉积于骨基质，未沉积的骨钙素则直接进入血循环，骨基质降解产生的骨钙素也进入血循环；BAP由成骨细胞生成，血清骨钙素、BAP可反映成骨细胞活性及骨形成情况。

伊班膦酸钠为第3代双膦酸盐，其在双膦酸盐药物中抑制破骨细胞活性的能力最强，抗骨吸收功效比达1∶10 000[8]。伊班膦酸钠主要应用于骨转移或肿瘤所致高钙血症的治疗，近年来，有研究者将其用于糖皮质激素所致的男性骨质疏松和绝经后女性骨质疏松的治疗，且疗效确切[9]。普伐他汀为羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，具有较强的降血脂作用，可用于动脉粥样硬化的预防。有研究报道，普伐他汀可促进骨质疏松患者的骨形成，改善骨密度，其机制为：上调骨形态发生蛋白2 mRNA基因的表达，促进间质干细胞转化为成骨细胞，增加骨钙素表达，促进骨形成[10]。本研究结果显示，治疗12个月后，两组患者血清s-CTX、TRACP-5b的水平较治疗前显著降低，骨钙素、BAP较治疗前显著增高，联合组s-CTX、TRACP-5b显著低于伊班膦酸钠组；骨钙素、BAP显著高于伊班膦酸钠组；同时结果还显示，联合组治疗12个月后腰椎L2~4、股骨颈、股骨粗隆的骨密度较治疗前显著改善，且改善程度优于伊班膦酸钠组，提示两药联用治疗糖尿病伴骨质疏松症在促进骨形成、抑制骨吸收的作用方面较单纯使用伊班膦酸钠有一定的优势。由于糖尿病本身属于全身性代谢障碍性疾病，其继发的多种并发症，如胰岛素缺乏、血脂异常等均会影响骨代谢，而普伐他汀具有降脂和促进骨形成的双重作用，这可能是两者合用后疗效优于单纯使用伊班膦酸钠的原因。

总之，普伐他汀联合伊班膦酸钠可用于糖尿病伴骨质疏松症的治疗，其可促进骨形成、抑制骨吸收、增加骨密度，其效果优于单纯应用伊班膦酸钠。研究还提示，在防治糖尿病伴骨质疏松症时，除了给予促进骨形成、抑制骨吸收的药物外，还应积极治疗糖尿病本身，最大限度地降低相关因素对骨代谢的影响，以进一步提高临床疗效、降低该病的致残率和病死率。

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Observation on the Curative Effect of Pravastatin Combined with Ibandronate on Senile Diabetes Complicated by Osteoporosis

ZHOUSheng-xin.

(DepartmentofOrthopedics,PingyiPeople′sHospital,Pingyi273300,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the effect of pravastatin combined with ibandronate on senile diabetes complicated by osteoporosis.MethodsA total of 107 elderly patients with diabetes complicated by osteoporosis admitted in Pingyi People′s Hospital from Feb.2010 to Jan.2013 were selected as research objects and were divided into combination group(n=52) and ibandronate group(n=55) by drawing lots.Patients in ibandronate group were given ibandronate on the basis of general diabetes treatment and patients in combination group were given pravastatin on the basis of treatment in ibandronate group After continuous treatment for 12 month,changes of the bone metabolism markers and bone mineral density(BMD) of the two groups before and after treatment were observed.ResultsAfter treatment,the serum levels of type Ⅰ collagen C-terminal peptides(s-CTX),and tartrate-resistant acid phosphatase-5b(TRACP-5b) of the two groups were significantly lower than those before treatment,while levels of bone alkaline phosphatase(BAP) and osteocalcin of the two groups were significantly higher than those before treatment(P<0.05),moreover,levels of s-CTX and TRACP-5b of the combination group decreased more significantly than ibandronate group(P<0.05),and levels of BAP and osteocalcin increased more significantly than ibandronate group(P<0.05).The BMD of lumbar L2-4,femoral neck,greater trochanter of femur and Ward of the combination group were significantly higher after treatment than those before treatment and those of ibandronate group(P<0.05).ConclusionThe effect of pravastatin combined with ibandronate on senile diabetes complicated by osteoporosis is superior to that of the single application of ibandronate.

Key words：Diabetes; Osteoporosis; Pravastatin; Ibandronate

收稿日期：2014-06-21修回日期：2014-08-22编辑：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.061

中图分类号：R587.2

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)07-1304-03