吉非替尼的合成工艺改进

王超群，韩 航，纪安成，张爱华南京工业大学药学院，南京 0009；江苏省药物研究所有限公司，南京 0009

吉非替尼的合成工艺改进

王超群1，韩 航1，纪安成2*，张爱华2
1南京工业大学药学院，南京 210009；2江苏省药物研究所有限公司，南京 210009

以3，4-二甲氧基苯甲酸为原料，经硝化、脱甲基、还原、环合、乙酰化、氯化、缩合、水解等反应，最后经过一步与N-（3-氯丙基）吗啉缩合得到抗肿瘤药吉非替尼。

吉非替尼；EGFR酪氨酸激酶抑制剂；合成

吉非替尼（gefitinib），是一种选择性的表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸酶抑制剂，化学名4-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-（3-吗啉基丙氧基）喹唑啉，由英国阿斯利康（Astra Zeneca）制药公司生产，用于治疗不可手术或转移复发的非小细胞肺癌，2002年首次在日本上市。该品主要在体内与三磷酸腺苷竞争，与EGFR结合来发挥其抗肿瘤活性[1-2]。

文献报道了4条主要用于合成吉非替尼的路线：（1）以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，经过腈化、缩合、硝化、还原，再与3-氯-4-氟苯胺缩合，最后环合制得[3-5]。（2）以2-硝基-4-甲氧基-5-（3-吗啉基丙氧基）苄腈为原料，在钯炭催化下发生氢化反应，在DMF/五氯化磷作用下缩合，最后经过Dimroth重排制得[6]。（3）以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，经过腈化、缩合、硝化、水解、还原、环合，最后经过氯化、缩合制得[7-8]。（4）以3，4-二甲氧基-6-氨基苯甲酸为原料，经过环合、脱甲基、乙酰化、氯化、氨基化、水解、缩合制得[9-11]。

本文参考文献[9]，对合成路线做了改进（见图1）：以价格低廉、易得的3，4-二甲氧基苯甲酸为原料，经硝化、脱甲基、还原、环合、乙酰化、氯化、缩合、水解、缩合制得。获得了较好的效果，总收率为22.09%。

1 材 料

1.1 仪器

MP-S3熔点仪（日本柳本株式会社，温度计未校正）；JEOL JNM-ECP 500型核磁共振波谱仪（内标：TMS；室温）；Agilent 1100LC-MS型质谱仪；RE-52A型旋转蒸发仪；85-II型恒温磁力搅拌器；ZF-I型三用紫外分析仪；TU-10001型分析天平；硅胶HF254高效板（烟台市德信生物科技有限公司）。

图1 吉非替尼的合成路线

1.2 试剂

3，4-二甲氧基苯甲酸（上海德默医药科技有限公司）；醋酸甲脒（上海邦成化工有限公司）；3-氯-4-氟苯胺 （上海德默医药科技有限公司）；N-（3-氯丙基）吗啉（安耐吉化学有限公司）；其余试剂为市售国产分析纯。

2 合成方法

2.1 3，4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸（2）

在3 L的三口瓶中加入1.14 L发烟硝酸，冰浴条件下，控温0℃时分批加入化合物1（182.00 g，1 mol），加完后控制温度0～5℃反应1 h，倒入3 L冰中，搅拌，过滤，用水（300 mL×3）充分洗涤，烘干，得到181.60 g产品，收率80.00%，mp 197～198℃。

2.2 3-羟基-4-甲氧基-6-胺基苯甲酸（4）

在2 L反应瓶中加入化合物2（113.50 g，0.5 mol）和20%的氢氧化钾溶液792 mL，加热回流反应12 h，冷却至室温，分批加入保险粉（264.00 g，1.5 mol），控制内温45℃以下，加完后在45～50℃反应3 h，冷却，用盐酸调节pH 3～5，过滤，水洗，真空干燥，得到69.11 g，两步收率约75.53%，mp 194～195℃（文献[12]：mp 194～195℃）。

2.3 6-羟基-7甲氧基-喹唑啉-4-酮（5）

在1L反应瓶中加入化合物4（65.00g，0.36mol）、醋酸甲脒（137.50 g，1.33 mol）、乙二醇二甲醚225 mL，机械搅拌下加热回流反应15 h，完成后将反应液冷却至室温，抽滤，固体用冰水洗涤，干燥，得到产物52.52 g，收率75.98%，mp＞200℃（文献[9]：mp＞200℃）。

2.4 6-乙酰氧基-7-甲氧基-喹唑啉-4-酮（6）

在2 L反应瓶中加入化合物5（50.00 g，0.26 mol）、二氯甲烷416 mL和三乙胺（42.00 g，0.41 mol），于室温滴加乙酸酐0.41 mol，TLC检测，反应液加水200 mL洗涤2次，旋干，干燥得到56.15 g固体，收率92.29%，mp＞200℃（文献[9]：收率95.6%，mp＞200℃）。

2.5 6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐（7）

在1L的三口瓶中加入化合物6（50.00g，0.21mol）、3.7 mL DMF和185 mL氯化亚砜，加热回流8 h，稍微冷却后减压浓缩得到土黄色固体，加入185 mL二氯甲烷溶解，水洗，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，旋干，干燥得白色固体47.91 g，收率90.53%，mp＞200℃（文献[9]：收率88.0%，mp＞200℃）。

2.6 6-乙酰氧基-4-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐（8）

在1 L的三口瓶中添加化合物7（45.00 g，0.178 mol），加入520 mL异丙醇溶解，分批加入3-氯-4-氟苯胺（30.00 g，0.21 mol），室温反应5 h，过滤，异丙醇洗涤，烘干得到白色固体54.82 g，收率85.31%，mp＞200℃（文献[11]：收率56.0%，文献[9]：mp＞200℃）。

2.7 4-（3-氯-4-氟苯胺基）-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉（9）

在500 mL反应瓶中加入化合物8（50.00 g，0.14 mol）、270 mL甲醇、28 mL浓氨水，加热回流6 h，自然冷却，再放冰箱冷却，过滤，甲醇洗涤，烘干得到41.19 g白色固体，收率91.94%，mp＞200℃（文献[9]：收率：95.2%，mp＞200℃）。

2.8 吉非替尼的合成（10）

在500 mL反应瓶中加入化合物 9（40.00 g，0.125 mol）、碳酸钾（26.40 g，0.19 mol）、200 mL DMF，搅拌，加热到80℃，滴加N-（3-氯丙基）吗啉（25.60 g，0.16 mol），控制内温80～100℃，滴完继续反应6 h，TLC跟踪，反应完全后反应液倒入600 mL水中，200 mL乙酸乙酯提取两次，水洗，蒸干，干燥得淡黄色固体48.11 g，收率86.30%。

所得产品45.00 g用乙酸乙酯∶甲醇=300 mL∶200 mL加热全溶，活性炭脱杂，热过滤，搅拌，自然冷却至室温后再降温至0～5℃，搅拌析晶3 h，过滤的白色粉末38.29g，收率85.09%。两步收率：73.43%，mp 194～195℃（文献[11]：收率58.1%，文献[4]：mp 194～198℃）。

ESI-MS（m/z）：463[M+NH3]+；1H-NMR（DMSO，500 MHZ）：1.99～2.02（t，2H，J=6.6 Hz，-CH2），2.40（s，4H，-CH2NCH2-），2.47～2.53（t，2H，J=6.95 Hz，-CH2N），3.60（s，4H，-CH2OCH2-），3.95（s，3H，-OCH3），4.16～4.18（t，2H，J=6.15 Hz，-OCH2），7.18（s，1H，Ar-H），7.41～7.44（t，1H，J=9.1 Hz，Ar-H），7.76（s，1H，Ar-H），7.81～7.83（m，1H，Ar-H），8.13～8.15（m，1H，Ar-H），8.51（s，1H，-CHN2），9.50（s，1H，-NH）。

3 讨 论

①以3，4-二甲氧基苯甲酸为起始原料，代替了3-羟基-4-甲氧基-6-胺基苯甲酸，原料廉价易得，成本较低，更适合工业化生产。

②文献[9]制备化合物5时，是在成环后脱甲基，并用了大量的甲磺酸和L-蛋氨酸，污染较大；而本工艺是在化合物2时使用KOH进行脱甲基，反应更加环保。

③由化合物2制备化合物4时，采用了“一锅法”直接制得，反应更加简便。

④制备化合物6的过程中，使用三乙胺替代了文献[9]使用的三氟化硼乙醚，降低了反应试剂的毒性，更利于工业化生产，反应更加安全。

⑤制备终产品吉非替尼时，使用乙酸乙酯提取、重结晶等方法纯化产物代替了文献[9]中使用减压蒸馏、甲苯等提纯产物，减少了反应后处理的复杂性，提高了产率。

4 小 结

本合成工艺起始原料廉价易得，反应温和，环境友好，避免了高温、高压和使用剧毒化学试剂等不利于工业化生产的操作，并且对各步反应进行了工艺优化，使反应操作简单易行、更加安全，同时提高了反应收率。

[1] Frampton JE,Easthope SE.Gefitinib[J].Drugs,2005,64(21):2475-92.

[2] 张艳华，宁 华，姜 洋.表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼 [J].中国新药杂志，2004，13（10）：947-50.

[3] 程青芳，耿 丽，孙 宇，等.吉非替尼的合成[J].中国医药工业杂志，2013，44（11）：1081-3.

[4] Gilday JP,Moody D.Process for the the preparation of 4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-meth-oxy-6-(3-mor-pholinopropoxy)quinazoline:WO,2004024703[P].2004-03-25.

[5] Ramanadham JP,Muddasani PR,Bollepalli NR,et al. An improved process for the preparation of gefitinib: WO,2005070909[P].2005-08-04.

[6] 陈 宇，张春春，竺 伟，等.一种制备4-（3-氯-4-氟苯基胺基）-7-甲氧基-6-（3-吗啉丙氧基）喹唑啉的新方法：中国，102120731[P].2010-01-09.（CA 2010，155：182077）

[7] 刁圆圆，张庆文.吉非替尼的合成[J].中国医药工业杂志，2008，3（6）：401-3.

[8] Katrizky AR,Pilarski B,Urogdi L.Efficient conversion of nitriles to amides with basic hydrogen peroxide in dimethyl sulfoxide[J].Synthesis,1989,(12):949-50.

[9] 金 波，陈国华，邹爱峰，等.吉非替尼的合成[J].中国药科大学学报，2005，36（1）：92-4.

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[12] Weber Csaba,Bielik Attila,Demeter Adam,et al. Solid-phase synthesis of 6-hydroxy-2,4-diaminoquina-zolines[J].Ttrahedron,2005,61(39):9375-80.

“第五届中西部儿科学术会暨社区儿科常见疾病诊治及干预国家级继续医学教育学习班”征文通知

中西部儿科学术会是中西部地区儿科医学的一个学术盛会。其宗旨是“交流、合作、发展”，更好地推动我国中西部儿童医疗事业的持续性发展，促进基层儿科人才成长。

由《儿科药学杂志》《中华实用儿科临床杂志》主办，中西部儿科学术会组委会、重庆医科大学附属儿童医院承办的“第五届中西部儿科学术会暨社区儿科常见疾病诊治及干预国家级继续医学教育学习班”，定于2015年6月25日～27日在重庆召开。本次会议主要针对中西部儿童健康状况和特点，交流和传播实用儿科医学知识和技术，切实解决中西部儿科医生工作中迫切需要解决的问题；本届重点关注“儿童营养保健与发育行为、儿童呼吸道疾病、儿童感染性疾病”三大主题，重点关注基层儿科医生临床研究相关问题；会议内容既注重前瞻性，更具有实用性，报告形式既有专家讲座，又有病例讨论，既有中青年学者论坛，又有与杂志主编的面对面交流。会议将邀请美国、英国、加拿大及国内院士、知名学者进行大会演讲和点评，相信这次会议对广大基础儿科医生定会有所裨益。本次会议有“国家级继续医学教育项目”支持。欢迎各位积极参加并踊跃投稿。

1 征文内容

（1）儿童营养、保健与发育行为：儿童营养新进展；儿童早期综合发展；早产儿营养；儿童肥胖症；儿童生长发育的促进和评估；儿童食物过敏；环境与儿童健康；儿童行为发育问题、障碍性疾病等。

（2）儿童呼吸道疾病：儿童呼吸系统感染性疾病；儿童哮喘及其他喘息性疾病；间质性肺疾病；呼吸睡眠障碍；呼吸系统疾病的影像学、肺功能、支气管镜检查等。

（3）儿童感染性疾病：儿童细菌感染与对策；EB病毒感染；流感病毒感染早期识别与管理；儿童结核病；中枢神经系统感染；免疫缺陷与感染；不明原因发热等。

2 征文要求

（1）文章内容应具有科学性、创新性和实用性；（2）来搞必须是未公开发表过的学术论文；（3）论文要求500～800字摘要，内容包括目的、方法、结果、结论四部分，格式按《儿科药学杂志》稿约要求。一律采用Word文档，小四号宋体。（4）来稿时注明作者姓名、单位、详细地址、邮政编码、联系电话、电子邮箱。（5）被录用论文将编入“会议论文集”，优秀论文将优先在《中华实用儿科临床杂志》《儿科药学杂志》发表。

3 投稿方式

稿件直接以电子邮件方式发送至会务组邮箱，E-mail: ekyxzz2012@163.com，邮件主题请注明“儿科医学发展论坛征稿”。会议征文联系人：刘雄志，杨 丹，电话：023-63633143。

截稿日期：2015年5月15日。

4 会议安排

2010年6月25日全天报到，6月26～27日召开学术会议。会务费800元/人（学生代表400元/人），食宿由会务组统一安排，费用自理。会议地点：重庆市（具体见第二轮通知）。

5 会务组联系方式

“第五届中西部儿科学术会”会务组，地址：重庆市渝中区中山二路136号重庆医科大学附属儿童医院，联系人：曾敏莉，王乐乐，电话：023-63633143。

第五届中西部儿科学术会组委会

2015年1月

Study of the Synthesis Te chnology of Gefitinib

WAN G Chao-qun1,HAN Hang1,JI An-cheng2*, ZHANG Ai-hua2
1School of Pharmaceutical Sciences,Nanjing Tech University,Nanjing 210009;2Jiangsu Provincial In-stitute of Materia Medica Co.,Ltd,Nanjing 210009

Gefitinib was synthesized from 3,4-dimethoxy benzoic acid by nitrification,demethyla-tion,reduction,cyclization,acetylation,chlorination, condensation,hydrolysis,and the final condensation with N-(3-chloropropyl)morpholine.

Gefitinib;EGFR tyrosine kinase inhibitors;Synthesis

R914.5

A

1673-7806（2015）02-147-03

王超群，男，硕士生 E-mail:15195915683@163.com

*通讯作者纪安成，男，研究实习员 E-mail:jac_1982@163.com

2014-09-22

2014-09-25