甲苯磺酸索拉非尼片的制备及体外溶出行为考察

吴晓刚，陈 宁，毛 柯，，周 卫*南京工业大学药学院，南京 0009；南京工业大学江苏省药物研究所，南京 0009

甲苯磺酸索拉非尼片的制备及体外溶出行为考察

吴晓刚1，陈 宁2，毛 柯1，2，周 卫2*
1南京工业大学药学院，南京 210009；2南京工业大学江苏省药物研究所，南京 210009

目的：制备甲苯磺酸索拉非尼片并考察其体外溶出行为。方法：以交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，微晶纤维素为填充剂，十二烷基硫酸钠为增溶剂，制备本片。以溶出曲线相似因子f2值为考察指标，采用正交设计法筛选最优处方。结果：在不同溶出介质中，自制制剂的溶出曲线和进口制剂的体外溶出特征相似。结论：按优化的处方工艺制备的本片符合规定，可操作性强；溶出动力学特征符合一级方程。

甲苯磺酸索拉非尼；正交设计；溶出曲线；高效液相色谱法

甲苯磺酸索拉非尼片（多吉美TM），是拜耳公司和ONYX公司共同研制的一种小分子多靶点、多激酶抑制剂，可以靶向肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶[1]。本药既能抑制肿瘤细胞的增殖，又能通过抑制血管新生，达到肿瘤饥饿疗法的目的。本药主要治疗肾癌，对肝癌、非小细胞肺癌及黑色素瘤等也有疗效。现以国外上市的原研药为参比制剂，参照国外处方研制甲苯磺酸索拉非尼片，并考察其在不同介质中的溶出行为和溶出机制。

1 仪器与试药

RC806智能溶出试验仪（天津市天大天发科技有限公司）；2010A型高效液相色谱 （配有四元泵、在线脱气机、自动进样器、紫外检测器，LC-solution工作站，日本岛津公司）；METTLER AE240十万分之一天平（瑞士梅特勒-托利多公司）。

甲苯磺酸索拉非尼片 （多吉美，批号：BXGE-CL1）；甲苯磺酸索拉非尼自制片（批号：20140528）；微晶纤维素（MCC，旭成化工业株式会社）；交联羧甲纤维素钠（交联CMC-Na，上海昌为医药辅料技术有限公司）；羟丙甲纤维素（HPMC E5，上海卡乐康包衣技术有限公司）；十二烷基硫酸钠（SDS，湖南尔康制药股份有限公司）；其它试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 甲苯磺酸索拉非尼片的制备

将原料药微粉化，辅料分别过100目筛；取处方量MCC、交联CMC-Na、SDS与微粉化后的甲苯磺酸索拉非尼按等量递加法过筛混匀；加入适量1% HPMC（E5）的水溶液来制备软材，20目筛制粒，干燥，16目筛整粒，加入适量硬脂酸镁混合均匀后压片。

2.2 单因素筛选处方

甲苯磺酸索拉非尼水溶性差，故采用速崩技术，以药物溶出行为为指标，确定影响产品质量的因素。

以交联CMC-Na为崩解剂，SDS为增溶剂，分别加入可压性淀粉、乳糖、MCC为填充剂，调整药物、崩解剂、粘合剂、填充剂的比例，加入适量溶有HPMC（E5）水溶液，制粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片。以在0.1 mol·L-1盐酸溶液（含1%SDS）中的溶出度为考察指标。由图1可知：MCC作为填充剂所得的片剂溶出效果最好，故选择MCC为填充剂。

以 MCC为填充剂，SDS为增溶剂，对交联CMC-Na、交联聚维酮（PVPP）、羧甲基淀粉钠（CMSNa）等崩解剂进行筛选，调整药物、崩解剂、粘合剂、填充剂的比例，加入适量溶有HPMC（E5）的水溶液，制粒，加入硬质酸镁混合均匀，压片。以在0.1 mol·L-1盐酸溶液（含1%SDS）中体外累积溶出度为考察指标。由图2可知：交联CMC-Na崩解效果最好，故选择CMC-Na为崩解剂。

2.3 处方优化

根据单因素考察的结果，为确定各种辅料的比例，采用正交设计，选择MCC（称A）、交联CMC-Na（称B）、SDS（称C）为考察因素。采用“2.1”项下工艺，制成片剂后测定溶出曲线，以进口制剂为参比，并计算溶出曲线相似因子f2值，并以f2值作为考察指标。结果见表1～2。

图1 填充剂种类对甲苯磺酸索拉非尼溶出影响

图2 崩解剂种类对甲苯磺酸索拉非尼溶出影响

表1 正交设计因素水平表

表2 正交实验结果（n=3）

由结果可知，因素重要性主次顺序为B＞A＞C，从增溶性与致孔性考虑选择，最优处方为A3B3C3，按照此处方制备的颗粒流动性好，所制片剂 （批号20140528）外观好，体外溶出优。

2.4 溶出度测定方法学研究[2]

参照美国FDA公布的甲苯磺酸索拉非尼片的溶出条件进行方法学研究，条件为：含1%SDS的0.1mol·L-1盐酸溶液900mL为溶剂、温度（37±0.5）℃、转速75 r·min-1、桨法。

2.4.1 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（取1.0 g二水合磷酸二氢钾，加水使溶解并稀释至1000 mL，用磷酸调节pH值至2.5）-乙腈（50∶50）为流动相；检测波长为266 nm；柱温为40℃。

2.4.2 线性关系考察 精密称取甲苯磺酸索拉非尼对照品75.13 mg，置50 mL量瓶中，用80%的甲醇溶解定容，作为对照品储备液。分别精密量取对照品储备液0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0 mL，置10 mL量瓶中，加含1%SDS的0.1 mol·L-1盐酸溶液稀释至刻度，摇匀。精密量取上述溶液各20 μL，依法进样测定，以质量浓度C（μg·mL-1）为横坐标，峰面积A为纵坐标，作线性回归。得回归方程为：A=2.98× 108C-3.24×104（r=0.9996）。结果表明，本品在54.82～328.93 μg·mL-1范围内呈良好线性关系。

2.4.3 进样精密度试验 取“2.4.2”项下对照品储备液2 mL置10 mL量瓶中，加含1%十二烷基硫酸钠的0.1 mol·L-1盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，连续进样5针，RSD为0.74%，表明精密度良好。

2.4.4 稳定性试验 取“2.4.2”项下对照品储备液2 mL置10 mL量瓶中，用1%SDS的0.1 mol·L-1盐酸溶液稀释，定容，分别于0、1、2、3、4、6、8 h进样，记录峰面积，考察溶液稳定性。计算得RSD小于1%，表明甲苯磺酸索拉非尼在1%SDS的0.1 mol· L-1盐酸溶液介质中8 h内稳定。

2.4.5 重复性试验 取甲苯磺酸索拉非尼自制片剂（批号20140528）6片，照上述条件测定其15 min时溶出度，平均溶出度为92.34%，RSD为0.81%，表明该方法的重复性良好。

2.4.6 回收率试验 精密称取处方比例的空白辅料和相当于标示量70%、100%、130%的甲苯磺酸索拉非尼，混合均匀。取约一片量各3份，置溶出杯中，照上述溶出条件，分别于15 min时取10 mL溶液，经微孔滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液，取20 μL进样，按外标法以峰面积计算得平均回收率为99.76%，RSD为0.23%。

2.4.7 溶解度试验 按《中国药典》溶出度测试方法，称取研成细粉的甲苯磺酸索拉非尼，分别加至10 mL不同pH溶剂中，超声溶解至过饱和。37℃条件下保温2 h，取出过滤，进样。见图3。

由图3可知，甲苯磺酸索拉非尼在pH 1.0的介质中溶解度最大，随着pH的增加溶解度明显降低。

2.5 自制制剂与进口制剂的体外溶出行为比较

取批号20140528的自制制剂，照《中国药典》及进口注册标准，比较自制制剂与进口制剂在水溶液（含1%SDS）、0.1 mol·L-1盐酸溶液（含1%SDS）、pH4.0醋酸盐缓冲液（含1%SDS）和pH 6.8磷酸盐缓冲液（含1%SDS）4种介质中的体外溶出行为。

图3 甲苯磺酸索拉菲尼在不同pH条件下的溶解度

分别于5、10、15、30、45、60、90 min时取样，用微孔滤膜滤过，续滤液作为供试品溶液。取20 μL进样，按外标法以峰面积计算溶出度，并计算累积溶出度。自制制剂和进口制剂在不同介质中的溶出曲线见图4。

图4 自制制剂与进口制剂在不同介质中的溶出曲线

2.6 溶出模型的拟合

根据累积溶出度和时间数据，选用不同方程对自制制剂（批号20140528）溶出行为进行拟合（见表3），由表3可知：在4种溶出介质中，溶出动力学特征以一级方程拟合较好。

表3 自制制剂在不同介质中溶出方程的拟合

3 讨 论

甲苯磺酸索拉非尼的粒度是控制片剂溶出质量的关键因素之一，为加速药物的溶出，原料药在制备成片剂前经微粉化处理。

通过单因素考察、正交试验设计出甲苯磺酸索拉非尼片的优化处方，结果表明，交联CMC-Na对本处方的影响最大，试验得到的优化处方，经过试生产验证，工艺切实可行。根据自制制剂与进口制剂的累积溶出度比较，相似因子拟合及体外溶出现象比较，自制制剂和进口制剂的溶出度相似，说明自制制剂和参比制剂基本达到了体外溶出一致。

[1] 张 洪，齐 倩，张福明，等.索拉非尼固体脂质纳米粒冻干粉制备及其在家兔体内的药动学[J].中国医院药学杂志，2013，33（4）：283-7.

[2] 谢沐风.溶出曲线相似性的评价方法[J].中国医药工业杂志，2009，40（4）：308-10.

Prescription Technology and Dissolution Behavior of Sorafenib Tosylate Tablets

WU Xiao-gang1,CHEN Ning2,MAO Ke1,2,ZHOU Wei2*
1School of Pharmacetutical Sciences,Nanjing University of Technology,Nanjing 210009;2Jiangsu Province Institute Limit-ed Corporation of Materia Medica,School of Pharmacetutical Sciences,Nanjing University of Technology,Nanjing 210009

Objective:To prepare and study the dissolution characteristics of sorafenib tosylate tablets in vitro.Methods:The sorafenib tosylate tablets were prepared with croscarmellose sodium as the disinte-grant,MCC as the filler and SDS as the solubilizer.The best formulation and preparation routes of the tablets were optimized by orthogonal experimental design using the similarity factor (f2)as the indicator.Results:The dissolution behaviors of sorafenib tosylate tablets between the self-prepared and the reference preparations were similar in different dissolution media.Conclusion:The tablets meet the standard,and it is operable.In vitro drug dissolution of sorafenib tosylate was consistent with the first order equation.

Sorafenib Tosylate;Orthogonal experimental design;Dissolution profile;HPLC

TQ460.6

A

1673-7806（2015）02-144-03

吴晓刚，男，硕士 E-mail:804494576@qq.com

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周卫，男，研究员，主要从事药物制剂的科研工作

2014-12-09

2015-01-12