利培酮微球和利培酮治疗精神分裂症对照研究

苏 磊孙自豪冯 凡李龙飞

利培酮微球和利培酮治疗精神分裂症对照研究

苏 磊1孙自豪2冯 凡2李龙飞3

【摘要】目的 探寻利培酮微球和利培酮治疗精神分裂症患者的疗效和安全性。方法 将160例精神分裂症患者随机分为研究组和对照组各80例，研究组用利培酮微球系统治疗，对照组用利培酮系统治疗，共3个月，在基线和治疗后1、2、3个月末应用阳性和阴性综合征量表（PANSS）、临床疗效总评量表-病情严重程度（CGI-S）、临床疗效总评量表-疗效总评（CGI-I）、锥体外系症状评定量表（ESRS）评价。结果 两组在治疗后第1、2、3个月末的PANSS评分均低于基线时相应评分（P＜0．05）。在治疗后第2、3个月末，研究组PANSS评分以及CGI评分均低于对照组（P＜0．05）。研究组治疗后第1、2、3个月末ESRS评分均低于对照组（P＜0．05）。结论 利培酮微球可有效、安全地治疗精神分裂症患者。

【关键词】利培酮微球 利培酮 精神分裂症

作为一种精神科临床最常见的重型疾病，精神分裂症具有易复发、预后差、病程迁延、致残率高等临床特点，以阳性、阴性症状和认知方面的损害为主要的临床表现，大大损害了患者的社会功能，极易造成沉重的家庭、社会负担，并使患者出现严重的精神方面的残疾［1，2］。目前，精神科临床上主要是以抗精神病药物治疗为主，一般分为长效制剂和短效制剂，但是传统的长效注射抗精神病药物存在阴性症状疗效差、不良反应严重且不可逆、剂量滴定不准确等缺陷［3］，而短效口服抗精神病药物也有患者服药频率高、治疗依从性较低等弊端［4］。而注射用长效利培酮微球（Risperidone Long-Acting Injection，RLAI）作为一个临床技术上的创新，不仅保留了传统长效制剂的无首过效应、单次用药维持疗效时间长、患者依从性高等优势，还兼备了非典型抗精神病药的治疗症状谱广泛、无明显耐受性、血药浓度稳定等优点，是目前精神分裂症临床治疗的一个重大进展［5］。本研究采用利培酮普通口服片剂作为对照药物，以观察注射用利培酮微球治疗精神分裂症患者的疗效以及安全性。

1　对象与方法

1．1 对象 为2012年1月～2014年12月在济宁市精神病防治院门诊就诊以及病房住院的精神分裂症患者，入组标准为（1）符合美国精神疾病诊断与统计手册第四版（DSM-IV）中精神分裂症的诊断，且阳性和阴性综合征量表（PANSS）在60分以上；（2）18～59岁；（3）首发精神分裂症患者并且未服用过精神科相关药

物治疗；（4）患者、家属均签署本研究的书面知情同意书；（5）对本研究所采取的药物无过敏情况；（6）排除其他精神科疾病（包括共病）及严重躯体疾病（包括既往病史）。共入组160例，全部患者均完成本研究整个过程，无脱落病例。根据随机原则，全部患者分为研究组与对照组，研究组共计80例，其中男50例，女30例；年龄20～49岁，平均（36．71±11．21）岁；病程10 ～43个月平均（27．62±14．38）个月；偏执型32例，青春型4例，单纯型2例，未分化型42例。对照组共80例，其中男48例，女32例；年龄19～52岁，平均（37．12±14．87）岁；病程9～47个月，平均（28．11± 15．85）个月；偏执型30例，青春型3例，单纯型3例，未分化型44例。两组一般情况进行比较差异无统计学意义（P＞0．05）。

1．2 方法

1．2．1 给药方案 整个研究共持续3个月系统药物治疗。研究组患者接受注射用利培酮微球系统治疗，具体方法为首次注射剂量为25 mg，之后每隔15d注射1次，剂量均为37．5 mg，共注射6次。对照组患者接受利培酮系统治疗，起始剂量1 mg／d，每天午、晚两次服药，1周内加至4 mg／d，根据患者具体病情调整患者服药剂量，最终剂量在4～6 mg／d。在研究过程中，两组患者均不可应用本研究之外的精神科药物及心理治疗；若出现与本研究药物有关的不良反应，可进行研究规定内的对症处理，如出现急性肌张力障碍可口服盐酸苯海索（4 mg／d）或肌注氢溴酸东莨菪碱（0．3 mg／次），出现心率明显增快可口服普萘洛尔（30 mg／d）等。

1．2．2 疗效及安全性评价 在基线及治疗后第1、2、3个月末进行量表评价，包括PANSS、临床疗效总评量表-病情严重程度（Clinical Global Impression-Severity of Illness，CGI-S）、临床疗效总评量表－疗效总评（Clinical Global Impression-Global Improvement，CGI-I）、锥体外系症状评定量表（Extrapyramidal Symptom Rating Scale，ESRS）。所有量表由两名有丰富科研经验的临床精神科医师（要求为主治医师或以上职称）共同进行，Kappa值为0．89。

1．2．3 统计学分析 将所有数据输入SPSS17．0版进行独立样本t检验等统计学分析，检验标准为双侧α ＝0．05。

2　结果

2．1 两组基线及治疗后各阶段PANSS评分比较 两组患者治疗后第1、2、3个月末PANSS各因子评分及总分均低于基线时（P＜0．05）。治疗后第2、3个月末，研究组PANSS各因子评分及总分均低于对照组（P＜0．05）。见表1。

表1　两组基线及治疗后各阶段PANSS评分比较（±s）

表1　两组基线及治疗后各阶段PANSS评分比较（±s）

注：与基线比较，*P＜0．05

PANSS　　研究组（n＝80）对照组（n＝80）　t值　P值阳性症状基线　24．27±2．53　 24．50±2．91　 0．20　 0．844治疗1个月末　21．27±2．01　23．17±3．19　1．69　 0．106治疗2个月末　18．27±3．85　22．17±2．79　2．80　 0．011治疗3个月末　16．18±4．45　21．58±4．70　2．83　 0．010阴性症状基线　25．73±4．38　 25．50±4．93　 0．12　 0．908治疗1个月末　22．18±3．52　22．92±2．91　0．55　 0．589治疗2个月末　16．82±3．28　22．00±3．86　3．45　 0．002治疗3个月末　15．45±3．45　20．58±6．08　2．51　 0．022一般精神病理基线　39．64±6．27　 39．42±7．35　 0．08　 0．940治疗1个月末　30．64±8．30　34．42±6．13　1．25　 0．225治疗2个月末　25．91±4．74　32．42±6．93　2．60　 0．017治疗3个月末　12．73±3．04　18．75±6．96　2．65　 0．015总分基线　89．64±4．03　 89．42±7．91　 0．08　 0．935治疗1个月末　74．09±8．80　80．50±9．14　1．71　 0．102治疗2个月末　61．00±6．94　76．58±8．11　4．93　 0．000治疗3个月末　44．36±5．90　60．92±13．15*3．95　 0．001

2．2 两组基线及治疗后各阶段CGI评分比较 治疗后第2、3个月末研究组CGI-S及CGI-I评分均低于对照组（P＜0．05）。见表2。

表2　两组基线及治疗后各阶段CGI评分比较（±s）

表2　两组基线及治疗后各阶段CGI评分比较（±s）

CGI　　研究组（n＝80）对照组（n＝80）　t值　P值1．27±0．47　 2．17±0．72　 3．50　 0．002 CGI-S基线　6．18±0．75　 6．17±0．72　 0．05　 0．961治疗1个月末　5．27±0．79　 5．17±0．84　 0．31　 0．757治疗2个月末　2．09±0．70　 3．42±1．00　 3．66　 0．001治疗3个月末　1．18±0．98　 2．17±1．03　 2．34　 0．029 CGI-I治疗1个月末　3．55±0．82　 3．50±0．80　 0．14　 0．894治疗2个月末　1．55±0．69　 2．58±0．52　 4．12　 0．000治疗3个月末

2．3 两组基线及治疗后各阶段ESRS评分比较 研究组患者在治疗后第1、2、3个月末ESRS评分低于对照组（P＜0．05）。见表3。

表3　两组基线及治疗后各阶段ESRS评分比较（±s）

表3　两组基线及治疗后各阶段ESRS评分比较（±s）

ESRS　　研究组（n＝80）对照组（n＝80）　t值　P值治疗1月末5．64±3．41　 9．67±3．09　 2．98　 0．007治疗2月末　3．64±1．29　 8．25±2．53　 5．58　 0．000治疗3月末0．82±0．75　 5．92±4．12　 4．21　 0．001

3　讨论

由于精神分裂症具有病情严重、容易复发、患者依从性较差等临床特征，所以精神科临床医生在治疗精神分裂症患者时，不仅要关注治疗效果，而且更要重视药物的安全性以及如何提高患者长期接受治疗的依从性、改善患者的社会功能、减少因为疾病所带来的各项负担等问题，随着新型精神科药物的不断研发，那些具有疗效肯定、安全性较高、注重提高患者依从性的药物正受到广泛推崇［6～8］。作为一种新型抗精神病药物的长效制剂，利培酮微球首次采用Medisorb药物控释技术，通过医用聚合物将小分子药物与肽类物质包裹并形成微球，进入体内后历经水合作用、药物扩散、聚合体破裂等3个阶段，不仅可以让药物达到逐渐释放、进入组织、发挥作用的目的，而且本身所携带的聚合物也可以通过降解成为无毒物质继而排出体外，从而达到持续稳定的释放药物、一次注射长期起效、减少不良反应等效果，正受到精神科临床的广泛关注［9，10］。

在本研究结果中，两组患者在治疗后第1、2、3个月末PANSS总分及各因子分均低于基线时的相应评分，说明利培酮微球和利培酮口服片剂均能显著改善精神分裂症患者的临床症状。在治疗后第2、3个月末研究组的PANSS评分及CGI评分均低于对照组，说明利培酮微球对于精神分裂症的症状改善以及整体疗效优于利培酮。在锥体外系不良反应方面，研究组患者治疗后第1、2、3个月末ESRS评分均低于对照组，说明利培酮微球在治疗精神分裂症患者的安全性方面明显优于利培酮口服片剂。这些结果与国内外相关研究基本一致［11～16］。利培酮微球的优势和作用特点主要体现在以下几点：（1）由于利培酮微球在体内需经过水合作用、药物扩散、聚合体破裂等3个过程，在首次注射后3周内才开始达到治疗所需的血药浓度，所以在治疗后1个月末利培酮微球和利培酮的治疗疗效基本相当，而利培酮微球的有效成分血药浓度高峰期一般出现在首次注射后的4～5周，这就可以解释在治疗后第2、3个月末利培酮微球的治疗效果要优于利培酮口服片剂的原因了；（2）一般口服片剂由于通过消化道吸收及肝脏代谢，所以都会受到“首过效应”影响而直接影响到其生物利用度，而利培酮微球在剂型上的改进，可以大大减少首过效应的不利影响，从而大幅度提高其生物利用度，这也是利培酮微球治疗效果优于利培酮口服片剂的重要原因之一；（3）一般来讲，精神类普通口服片剂由于需要每天分次服用，所以会导致在稳态时出现体内血药浓度的峰谷波动，从而出现症状波动性大、不良反应较多等一系列问题，而利培酮微球通过控制释放有效成分，使血药浓度相对保持在一个稳定的状态，既避免了血药浓度较低所引起的症状波动性大的问题，也有效地解决了由于血药浓度过高所引起的锥体外系不良反应的出现；（4）有数据表明，与利培酮口服片剂相比，应用利培酮微球的患者体内具有血浆利培酮浓度更低、9-羟利培酮浓度更低、血药浓度波动范围更小、垂体D2受体占有率更低、D2受体解离速度更快等特点［17］，这些特性也成为了利培酮微球改善阴性症状、认知症状、情感症状效果较好以及锥体外系、催乳素异常等不良反应较少的可能原因；（5）由于利培酮微球对于中枢神经系统的5-HT有更强的拮抗功能，所以其对于神经的保护功能更加明显，这对于患者阴性症状、社会功能的显著改善具有重要意义；（6）一般来讲，治疗依从性差是导致精神分裂症患者停服药物、病情复发以及重新住院的重要原因之一［18］，利培酮微球所具有的疗效稳定、不良反应轻微的优点在一定程度上可以明显增加患者治疗的依从性，与此同时利培酮微球的特殊给药方式（即2周注射1次），可以大大减少传统口服片剂每天服药数次给患者带来的日常不便，从而为提高患者的耐药性和治疗依从性提供了相当便利的条件。

研究证明，利培酮微球治疗精神分裂症具有症状改善效果好、整体疗效佳、安全性高等优点，是精神科临床治疗精神分裂症的理想选择之一，对于提高患者治疗依从性、长期用药维持、恢复其社会功能等有着极其重要的意义。

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作者单位：1．250014山东济南，山东省精神卫生中心 2．济南市优抚医院 3．济宁市精神病防治院

A comparative study of risperidone long-acting injection and risperidone in treatment for patients with schizophrenia．

SU Lei，SUN Zihao，FENG Fan，et al．Shandong Mental Health Center，Jinan 250014，China

【Abstract】Objective To explore the efficacy and safety of risperidone long-acting injection and risperidone in treatment for patients with schizophrenia．Methods A total of 160 patients with schizophrenia were randomly divided into study group（80 cases）with risperidone long-acting injection and control group（80 cases）with risperidone for treatment of 3 months．They were assessed with Positive and Negative Syndrome Scale（PANSS），Clinical Global Impression-Severity of Illness（CGI-S），Clinical Global Impression-Global Improvement（CGI-I）and Extrapyramidal Symptom Rating Scale（ESRS）at baseline，1stmonth end，2ndmonth end and 3rdmonth end of treatment．Results At 1stmonth end，2ndmonth end and 3rdmonth end of treatment，the factors and total scores of PANSS in two groups were all significantly lower than those at baseline（P＜0．05）．At 2ndmonth end and 3rdmonth end of treatment，the factors and total scores of PANSS and CGI in study group were all significantly lower than those in control group（P＜0．05）．At 1stmonth end，2ndmonth end and 3rdmonth end of treatment，the scores of ESRS in study group were significantly lower than those in control group（P＜0．05）．Conclusion It’s effective and safe for risperidone long-acting injection to treat the patients with schizophrenia．

【Key words】Risperidone long-acting injection Risperidone Schizophrenia

收稿日期：（2015－02－24）

通讯作者：李龙飞，E-mail：llfld＠163．com

doi：10．3969／j．issn．2095－9346．2015．04．008

【中图分类号】R749．3

【文献标识码】A

【文章编号】2095－9346（2015）－04－0267－04