中药治疗糖尿病的研究进展*

中药治疗糖尿病的研究进展*

★史秀明*第一作者：史秀明，硕士在读。研究方向：中药学。E-mail:1085953765@qq.com。徐国良黎宇涂珺*通信作者：涂珺，博士，副教授。E-mail:jtu2012@163.com。(江西中医药大学中医基础理论分化发展研究中心南昌 330004)

摘要：糖尿病是一种以血糖升高为临床特点的常见代谢性疾病，流行病学调查发现近年来发病呈快速上升趋势。糖尿病由多基因与环境共同诱发，其复杂病因学决定了糖尿病治疗的复杂性。目前主要基于单靶点开发的糖尿病药物治疗存在很大的局限性。中药治疗糖尿病具有独特的作用机制，能多靶点多环节多途径改善多个器官组织功能，从而显著改善临床症状及其并发症，长期使用副作用小，有着西医不可替代的作用和独特优势。药理研究显示治疗糖尿病的主要中药药效成分为黄酮类、生物碱、多糖类和皂甙类。本文就近年来应用中药治疗糖尿病及其并发症的临床及基础研究进展进行整理综述。单味中药以临床应用较多的苦瓜、人参、葛根和黄连为代表。复方中临床应用最广泛的六味地黄丸和经方新用的葛根芩连汤复方将被重点阐述。

关键词：中药；中药复方；糖尿病;六味地黄丸；葛根芩连汤；文献综述

糖尿病(DM)作为最具代表性的代谢性疾病，是一组与胰岛素产生和作用异常相关，以血糖增高为特征的慢性疾病群由多基因遗传和环境因素共同诱发所致。随着饮食结构、生活方式的改变，糖尿病患者正呈快速上升的趋势。糖尿病已经成为全球范围内日益严重的健康问题，控制其发生与发展刻不容缓。2010年完成的临床大样本调查显示，我国18岁以上糖尿病患病率为11.6%(1.139亿)，糖尿病前期患者为50.1%(4.934亿)[1]。此外，糖尿病也是缺血性心脏病、中风、糖尿病肾病等疾病的主要危险因素[1]。据WHO估计，2005~2015年，中国由于糖尿病及相关心血管疾病导致的经济损失达5 577亿美元[2]。糖尿病主要可分为少量的1型糖尿病和多数(>90%)2型糖尿病(T2DM)。T2DM以外周胰岛素抵抗和胰岛素分泌相对不足为主要病理特征，而外周胰岛素抵抗组织对胰岛素反应降低的糖代谢紊乱是T2DM发生发展的核心病理学特征。根据病因不同及疾病表现和并发症的有无，临床治疗以控制血糖、消除症状和延缓并发症发生为目标，治疗药物多样化。

目前临床上治疗T2DM以单一疾病靶标的单靶点降糖西药为主，如磺酰脲类促胰岛素分泌剂、双胍类、噻唑烷二酮类和ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂等几大类，近年来随着糖尿病新靶点的发现，降糖药物研发加速，胰高血糖素样肽类似物和二肽酶抑制剂等加入糖尿病药物的大家庭。此外，如葡萄糖转运体2抑制剂和葡萄糖激酶激活剂等正在进入各期临床测试中，有望在近期上市销售。尽管这些基于单靶点开发糖尿病药物不断增多，给糖尿病的临床用药提供了更多选择，但在实际治疗中，常出现个体用药无效或长期使用继发性失效，还易诱发导致低血糖、乳酸性酸中毒及严重心脑血管等不良事件。寻找降糖效果好且毒性小的药物，成为医药研究工作者紧要而急迫的任务。

传统中药对糖尿病的治疗积累了丰富经验。《黄帝内经》把糖尿病“多饮多食多尿及体重减轻”的典型三多一少归于“消渴病”范畴。中医基础理论认为，饮食不节致脾胃受损，水谷精微运化受阻，水湿停聚，酿生痰浊，滋生痰湿与内热，痰热内阻发为消渴(T2DM)。多种药材，多种成分配组中药在君臣佐使及辨证论治的理论指导下用于消渴病的治疗，许多经典中药方剂历经千年实践检验得以传承。临床实践表明，中药在降糖调脂、改善胰岛素抵抗(IR)等方面，降糖作用温和稳定，有着不可替代的竞争优势。相应的基础研究初步揭示，中药方剂治疗T2DM中多器官、多途径、多环节、多靶点发挥了重要作用，其符合现代医学中抗糖尿病联合用药的治疗手段和多靶点药物研发的发展趋势。中药注重调节整体机能，从整体角度出发，以当前中医临床实践经验为基础，开展中药治疗糖尿病的临床与基础研究，具有重要的理论和现实意义。

1单味中药及其主要成分对T2DM的影响

每一味中药都具有多种成分和药效，从一定意义上讲单味药也是小复方。单味中药降糖的主要药效成分多为黄酮、生物碱、多糖和皂甙。因此，从提高组方的科学性和合理性，探明药物作用原理，乃至开发治疗糖尿病新药的角度出发，对降血糖单味中草药进行深入研究十分必要。近年来许多具有较好抗糖尿病作用的单味中药，如苦瓜、人参、葛根、黄连等，亦得到确认和开发。以下就这四味中药及其主要有效成分治疗糖尿病的临床及基础研究进行综述。

1.1苦瓜苦瓜(Momordia Charantia linn)属葫芦科苦瓜属植物，性味苦寒，具有清热解凉、降血糖等功效。苦瓜降糖主要药效物质为苦瓜多肽、苦瓜多糖和多种氨基酸。体内外实验显示苦瓜提取物增加肝糖代谢，并呈现一定的量效关系[3-5]。早在1986年国外学者研究发现苦瓜醇提取物具有类似胰岛素样作用，能增加正常小鼠的肝糖原含量和胰岛β细胞的功能，改善糖耐量[6]，苦瓜也可以增加糖尿病大鼠肝糖原合成，减少肝糖异生[7]。药理研究显示苦瓜总皂苷具有明显降血糖作用[8-9]。苦瓜提取物能显著提高糖尿病小鼠血液和肝脏中SOD含量，降低MDA毒性，降低HbA1c，可以清除糖尿病小鼠体内自由基因而具有较强抗氧化作用[10]。何新益等[11]以高通量PPAR的中药活性筛选模型结果显示，苦瓜多糖对PPARδ和PPARγ具有较强的激活效果，提示了治疗糖尿病的内在分子依据。

苦瓜降糖的体内外实验研究为临床用药提供了理论基础。早在1977年，广州第一九七医院用苦瓜治疗糖尿病患者显示治疗前后餐后2.5h血糖及24h尿糖有显著差异；Ahmed等[12]用苦瓜果肉悬浮液治疗中等程度T2DM患者时发现其有效降低餐后血糖。苦瓜是药食同源的植物，价格低廉且来源广泛，随着研究的深入，在糖尿病临床及辅助治疗具有广阔应用前景。

1.2人参人参为五加科植物人参(Panax ginseng C.A Mey)的干燥根，味甘微苦，性微温，有益气生津之效。人参主要药效成分为人参皂苷、人参多肽和人参多糖，长期以来用于治疗消渴证。王俊霞等[13]观察人参醇提物对糖尿病小鼠的治疗作用，发现人参可有效降低小鼠血糖并改善血液生化指标。研究还显示人参可以抑制糖尿病小鼠脾脏和胸腺的增大，抑制迟发型免疫反应。药理机制表明人参皂苷Rb1促进脂肪细胞分化，激活PPARγ2、CEBPα和GLUT4表达，促进脂肪酸和葡萄糖转运[14]；Rb2能有效降低糖尿病大鼠的血糖，增加β-内啡肽分泌来增加GLUT4表达[15]；Rb3能明显降低糖尿病小鼠血清中TC和TG，Rb3可能与Rb1类似的降糖降脂机制[16]。

人参降糖临床运用报道也比较多。李世辉等[17]研究发现T2DM患者经人参皂甙Rg1治疗后，Sil-2R水平下降，CD4/CD8及NK细胞活性增高，提示Rg1可增强T2DM患者的细胞免疫功能，减少心血管疾病的发生。进一步研究显示人参皂苷能有效降低T2DM患者FBG、TG、TC水平，提高PPARγ的表达，增强胰岛素敏感性[18]。人参糖肽注射液治疗T2DM数据显示其明显改善FBG，尿糖及糖化血红蛋白而对肝肾功能无明显影响[19]。众多临床研究充分提示人参具有安全稳定的降糖效果，可运用于糖尿病及其并发症的临床治疗中。

1.3葛根葛根(Radix Puerariae)为豆科植物野葛的干燥根，味甘辛，性凉，有解肌退热，透疹，生津止渴，升阳止泻之功。葛根主要降糖药效成分为葛根素和葛根多糖。葛根多糖可有效改善T2DM大鼠的相关生化指标，提升肝脏中SOD、CAT、降低MDA水平[20]；葛根素也能促胰岛素分泌、脑垂体和胰腺组织β-内啡肽合成，上调脂肪、骨骼肌GLUT4基因表达来促进葡萄糖的摄取利用[21]。葛根素还能显著降低T2DM小鼠空腹血糖值，显著增强小鼠的糖耐量[22]；深入研究发现葛根素能保护胰岛β细胞，改善肝脏功能，调控UCP2 mRNA水平，激活胰岛素受体下游AKT通路[23]。此外，葛根醇提取物对人晶状体蛋白的非酶糖基化有明显抑制作用，有利于糖尿病视网膜病变的治疗[24]。

除了动物学研究外，临床运用葛根素治疗糖尿病及其并发症也取得了较好疗效。王宪等[25]发现葛根素与罗格列酮有近似的降糖作用，调节TNF-α和视黄醇结合蛋白改善T2DM患者IR作用。赵慧娟等[26]研究观察到其改善糖尿病患者多饮多食多尿消瘦症状，葛根素注射液合用降糖药比单用降糖药有更好的稳定降糖作用。许多研究结果显示葛根素还可用于糖尿病并发症如糖尿病肾病，糖尿病眼病等的预防与临床治疗。加用葛根素注射液能改善早期糖尿病肾病患者的血液流变性；减低血清TNF-α和IL-6水平，抑制炎症反应；减少尿白蛋白的排出，起到对肾脏的保护作用[27-28]；常规治疗基础上加服葛根素可有效降低糖尿病肾病患者尿微量蛋白、血小板聚集率、血栓素B2、血浆α颗粒膜蛋白[29]。基因芯片技术发现葛根素能够部分逆转糖尿病大鼠晶状体上皮细胞的损伤[30]。此外，葛根素亦能改善糖尿病视网膜病变患者血液流变性[31]。众多研究揭示了葛根素治疗糖尿病及其并发症的临床潜力，有利于葛根素相应临床制剂的研究与开发。

1.4黄连黄连(Coptis chinensis Franch.)属毛茛科、黄连属多年生草本植物，味苦性寒，为清热燥湿类中药。黄连用于治疗糖尿病由来已久，《名医别录》首先记载其“止消渴”。黄连主要药效成分小檗碱(黄连素)具有抑制肝糖异生，促进肌糖酵解及抑制醛糖还原酶，降低胰高血糖素水平，修复胰岛β细胞损伤，降脂降压等药理作用。药理研究表明经小檗碱治疗后，T2DM大鼠血糖、血脂和血压明显降低[32]；大鼠腹腔注射小檗碱能增加胰岛素敏感性，降低血糖及游离脂肪酸，增加T2DM大鼠胰岛素受体mRNA的表达及PKC的活性促进葡萄糖吸收来降低血糖[33-35]。体外研究发现小檗碱能增强3T3-L1脂肪细胞AMPK活性及GLUT4转位，降低脂质积累[36]。小檗碱也干预炎症因子、氧化自由基等多途径多靶点。研究还观察到小檗碱可改善糖尿病心肌病症状，抑制心肌肥厚和心室重构，可能源自上调FATPs和FA-β-oxidase表达改善心肌内脂肪酸代谢紊乱有关[37-38]。

小檗碱可以作为胰岛素增敏剂配合其它药物用于T2DM的临床治疗。临床研究显示小檗碱能显著降低T2DM患者的体重和血糖血脂及炎症因子，疗效显著且安全性较高[39-41]。进一步的研究表明，小檗碱可通过降低T2DM患者血糖、瘦素和胰岛素水平，提高脂联素水平，增强患者胰岛素敏感性来改善IR[42-43]。盐酸小檗碱联合二甲双胍治疗T2DM合并高脂血症比单用二甲双胍降糖效果确切，可改善并发症及降低患者体重指数；小檗碱联合格列吡嗪可明显提高T2DM治疗有效率而无明显毒副作用[44-46]。小檗碱从多方面调控血糖，不良反应小且价钱便宜，与现有降糖药物相比具有很大的优势，值得在临床上推广应用。

表1　六味地黄丸改善T2DM的临床与实验研究

注：EAR，红细胞醛糖还原酶；UAER，尿蛋白排泄率；bcl-2，B细胞淋巴瘤/白血病-2基因；Bax，Bcl-2相关X蛋白。

2中药复方制剂对T2DM的研究

2.1六味地黄丸在众多中医治疗糖尿病的中药复方中，临床应用最为广泛的是六味地黄丸，其衍生于东汉医圣张仲景的《金匮要略》，由熟地黄、山茱萸、干山药、茯苓、泽泻、牡丹皮六味中药组成。六味地黄丸以补肝肾为主，可用于治疗亚健康状态，提高免疫力，延缓衰老。方中各药均有降糖功能的报道，全方的临床与基础研究表明，六味地黄丸能抗氧化损伤、抑制胰岛细胞凋亡和改善IR，进而降糖、改善糖耐量和糖尿病并发症[49-55]。近年来该方在糖尿病及其并发症的治疗效果得到进一步确证，基础研究确定六味地黄丸的主要药理作用方向及有效成份，对提高临床运用水平具有重要意义，见表1。

表2　葛根芩连汤降糖作用的临床与实验研究

2.2葛根芩连汤葛根芩连汤源自张仲景所著《伤寒论》第34条：“太阳病，桂枝证，医反下之，利遂不止，脉促者，表未解也，喘而汗出，葛根黄芩黄连汤主之”。葛根芩连汤是经典方剂，仅由葛根、黄芩、黄连、甘草四味药组成，原用于治疗湿热泻痢，现代医家溯本求源，经方新用，将其用于T2DM的早期治疗，临床疗效确切。中医临床研究提示葛根芩连汤在降低T2DM患者血糖和改善血脂的同时，亦能改善患者乏力、口干、燥热等症状。仝小林等[56]运用葛根芩连汤治疗T2DM54例，治疗前后观察FBG、PBG及HbAlc等指标，结果发现血糖控制呈剂量依赖性(高剂量有效率80%，中剂量47%，低剂量33%)。随机双盲实验研究葛根芩连汤对T2DM患者肠道菌群的影响，发现该方能改善患者肠道有益菌群结构并增加其数量，改善胰岛β细胞稳定性，降低血浆粘蛋白[58]。药理研究表明方中各药均有不同程度的降糖或改善糖尿病慢性并发症的药理作用。近年来葛根芩连汤治疗T2DM的基础研究逐渐增多，多采用高脂喂养合并小剂量STZ注射建立的T2DM大鼠模型，该模型具有与T2DM临床相似的特点，是研究T2DM较为理想的动物模型。张启云等[59]在深入研究葛根芩连汤中总黄酮类与总生物碱类化合物在大鼠体内综合血药浓度，并建立分类整合药动学研究模型来获得到葛根芩连汤中总黄酮类、总生物碱类化合物在大鼠体内整合药代动力学参数。动物实验证实葛根芩连汤可明显降低糖尿病大鼠的血糖，改善高胰岛素血症，减轻胰岛β细胞的损害，拮抗糖耐量异常，调节血脂和抗氧化作用，并显著糖尿病大鼠降低肝脏、肾脏和脾脏指数[60-65]。在已有的临床和药效研究基础上，我们课题组深入研究葛根芩连汤改善IR的网络作用机制，肝转录组学研究结果表明，葛根芩连汤干预大量糖脂代谢和炎症相关基因的表达，进一步机制研究表明，葛根芩连汤可通过上调靶组织胰岛素受体基因的表达，促进葡萄糖在靶组织中的摄取和利用，调节糖脂代谢来改善肝IR(相关文章正整理发表中)。葛根芩连汤临床和基础研究，为未来广泛应用葛根芩连汤防治糖尿病及其并发症提供了理论依据和临床用药指导，见表2。

除上述六味地黄丸和葛根芩连汤外，许多中药复方均显示良好的降糖药效。如临床研究发现黄连解毒汤能显著降低FBG及餐后2h血糖[66]；黄芪葛根汤可激活PPARγ，降低血浆瘦素和TNF-α水平，提高胰岛素敏感性[67]。养阴降糖片可显著降低四氧嘧啶模型大鼠FBG和PBG[68]，贞术调脂方可降低IR大鼠TG、TC、FBG及胰岛素水平，上调PI3K p85 mRNA改善IR[69]。大量临床与动物研究表明，合适配组的中药复方制剂能有效改善糖尿病症状，有潜力广泛应用于临床治疗。

中药复方制剂采用降糖各味药进行配组，单味药相互协同，充分发挥单味药药效同时减少毒副作用，用药更为安全有效。据国家药典显示，目前已上市治疗糖尿病为主症的中成药约50种，辅助治疗药物100余种[47-48]。临床与实验研究证实许多中药复方可明显降低血糖值，改善T2DM的高胰岛素血症，减少胰岛β细胞损害，拮抗糖耐量异常，调节血脂和抗氧化作用。随着对中药复方治疗糖尿病的药效及作用机制研究的不断深入，许多复方显示良好的应用开发前景，具有广阔的市场潜力。

3研究展望

糖尿病是由遗传与环境共同导致的慢性代谢性疾病，以多环节、多靶点、多因素相互作用为主要特点。目前T2DM治疗药物以基于单靶点研发的西药为主，虽能有效控制血糖但长期使用会产生副作用导致各种并发症。中医学对糖尿病的认识源远流长，中医药防治糖尿病经过几千年的临床实践，积累了丰富经验，经历代医药专家不断发展与创新，逐渐形成系统的理论学术体系。中药在中医整体观的理论指导下，以人为整体，在细胞、组织、器官及个体调节中起着重要作用，因而中药能有效调节糖、蛋白质和脂代谢，改善胰岛素分泌，调节胰岛素含量及靶细胞受体的敏感性。相比于西药，尽管降糖作用相对缓慢，但中药能促进人体的整体调节且降糖作用时间持久，还顾及病程发展和预后，具有西药不可替代的作用。

虽然中药治疗糖尿病临床实践取得了一定的成绩并显示了良好发展前景，但其广泛应用仍存在诸多现实障碍，这需要中医药临床和基础研究人员共同努力。首先，许多中药药效物质组成不明确，难以客观标准化，阻碍其被现代医学领域广泛接受，如何对中药及中药复方质量标准化是中药现代化急需解决的问题。其次，中药复方制剂研究方法和技术手段相对落后。血清药理学是复方常用的研究方法，但仍存在很大的方法学争议；中药复方多途径多靶点多因素的降糖作用机制研究往往流于片面。故此，需要把中医方药降糖机理研究与现代科学方法和手段充分结合，以中医整体观为理论指导，深入研究复杂的网络作用机制，为中药防治糖尿病提供详尽的理论基础和用药依据。此外，中医临床对糖尿病的病因病机认识还有所欠缺，临床辨证分型没有统一客观的标准，今后应在加强糖尿病中医病因病机研究基础上，建立病证结合模型使之更符合人体糖尿病的基本情况，以动态角度研究中药如何干预糖尿病的发生发展进程，从而使研究结果更具客观性。在目前基于靶点开发的糖尿病西药研发逐渐走到瓶颈时，加速中药的临床与基础研究，有助于糖尿病新药研发，促进中药挺进国际市场。

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(收稿日期：2014-02-04)编辑：薛铁瑛

*基金项目：江西省卫生厅科研计划项目(2013A011)；国家重点基础研究发展计划(973计划)项目(2010CB530603)；江西中医药大学校级科研项目(2012BS1006)。

中图分类号：R255.4

文献标识码：A