(R)沙丁胺醇的化学不对称法合成

周石洋, 陈　玲

(1. 重庆师范大学 化学学院, 重庆　401331; 2. 重庆市垫江第二中学, 重庆　408318)

周石洋1, 陈玲2

(1. 重庆师范大学 化学学院, 重庆401331; 2. 重庆市垫江第二中学, 重庆408318)

摘要:采用化学不对称法合成(R)-沙丁胺醇.以1-(4-羟基-5-羟甲基苯基)-氨基乙酮为原料,通过CuI催化发生偶联反应,再通过以(-)-Ipc2BCl作为还原剂对映选择还原羰基,最后生成(R)-沙丁胺醇,总产率93.1%.研究过程中考察了铜盐、配体、还原剂对各步合成的影响.

关键词:(R)-沙丁胺醇; 偶联; 化学不对称

沙丁胺醇化学名为1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-叔丁氨基乙醇,它呈现白色或近白色结晶性粉末,无臭,味苦.易溶于乙醇,溶于水,略溶于乙醚[1-6].沙丁胺醇是一种非常有效的选择性β2受体激动剂,临床上现已广泛应用于治疗支气管哮喘、喘息性支气管炎肺气肿患者的支气管痉挛等呼吸道疾病.沙丁胺醇能选择性激动支气管平滑肌的β2受体,松弛平滑肌,有较强的支气管扩张作用,其机制为激活腺昔环化酶,促进环磷腺苦生成.沙丁胺醇有左旋体和右旋体两种手性化合物.研究表明,(R)-沙丁胺醇与β2受体结合能力是(S)-沙丁胺醇的100倍,在人体内吸收率也明显高于其右旋体.此外,(S)-沙丁胺醇还会引起头晕、头疼、心悸等不良反应.沙丁胺醇最早由美国的Sepracor公司研究开发,1999年在美国上市.国内外有关沙丁胺醇的合成文献也不少,大致有以下几种:①以对羟基苯乙酮为主要原料;②以水杨酸为主要原料;③以对羟基苯甲醛为主要原料[7-14].这些方法合成的沙丁胺醇不是单一体,存在(R)和(S)两种,合成之后必须对结构进行拆分.目前对化合物进行结构拆分的方法大致分为两种:化学拆分和色谱拆分.不管是化学拆分还是色谱拆分都存在费用高、路线复杂、污染严重、收率低、很难实现大规模工业化生产.化学不对称合成弥补了这些缺点,它能得到单一体结构.目前有关用化学不对称合成的文献有CBS法和不对称催化氢化.总结国内外文献,我们采用化学不对称合成(R)-沙丁胺醇,在反应末端采用Ipc2BCl进行对映选择性还原,得到R型产物97%.该方法操作简单,合成产率高,成本低,便于工业化生产.合成路线如下:

1实验部分

1.1仪器和试剂

MPA100熔点分析仪,北京金先锋光电科技有限公司;YL9300高效液相色谱仪,托摩根生物科技有限公司;YL2000 FTIR红外光谱仪,托摩根生物科技有限公司;500 MHz核磁共振仪,牛津仪器;Perkin-Elmer自动指示旋光仪.试剂或溶剂均为市售的分析纯或化学纯.

1.21-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-叔丁氨基乙酮的制备

向500 mL 的三口瓶中分别加入1-( 4-羟基-5-羟甲基苯基)-氨基乙酮17.5 g、叔丁基溴13.7 g、研磨好的催化剂CuI19.1 g、配体N,N’-二甲基环己二胺10 g、溶剂甲苯150 mL,在60～70 ℃条件下搅拌6 h.反应完毕后,用1 mol/L的NaOH溶液洗涤反应混合物,分液漏斗除去水层,用丙酮萃取水层,合并有机层.蒸馏干燥去除溶剂甲苯和萃取剂丙酮,得到油状粗产物24.1 g.将粗产物加入到100 mL乙醚中萃取,加热干燥,得到纯1-(4-羟基-5-羟甲基苯基)-N-叔丁氨基乙酮23.0 g,产率97%,熔点144～146 ℃,纯度99.4%.IR(KBr,波数cm-1):3 314.3,3 281.3,1 642.5,1 446.6,1 371.6 cm-1;1H NMR(500 MHz,CDCl3),δ:6.85～7.95(m,3H,Ph-H),4.00(s,1H,NH),2.89(s,2H,CH2OH),2.30～2.51(m,2H,CH2NH), 1.21(s,9H,CH3).

取上一步合成的产物11.9 g、(-)-Ipc2BCl 16.0 g、溶剂甲醇100 mL分别加入到500 mL三口瓶中,在75～80 ℃条件下搅拌2 h.反应完毕后,将反应液倒入装有100 mL乙醚的烧杯中,搅拌2 min,静止10 min,会有白色晶体析出,过滤,用乙醚洗涤滤渣,收集滤渣干燥,得白色粗产物13.5 g.将粗产物加入到100 mL无水乙醇中,用乙醚萃取,加热干燥,得到纯(R)-沙丁胺醇11.5 g,产率96%,ee值97.0%,mp 157～158 ℃,纯度99.3%.IR(KBr,波数cm-1):3 415.6,3 380.1,1 512.2,1 446.5,1 377.8 cm-1;1H NMR(500MHz,CDCl3),δ:6.72～7.25(m,3H,Ph-H),4.92～4.94(s,1H,NH), 4.84(s,2H,CH2OH),3.10～3.21(m,2H,CH2NH), 1.41(s,9H,CH3).

2结果与讨论

2.1铜盐对1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-叔丁氨基乙酮制备的影响

作为催化剂,铜盐是最重要的反应条件之一.对于铜盐的选择要求其催化效率高,反应条件温和,而且稳定容易制备.不同铜盐对1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-叔丁氨基乙酮制备的影响见表1.

表1　不同铜盐对偶联反应的影响

由表1可以看出,只有CuI作为催化剂时,其反应物转化率和产率都是最高的,其他的都要偏低.而且CuI容易制备,在空气中能够稳定保存,价格也十分低廉.因此,使用CuI来催化中等规模的有机合成是可行的.

2.2配体对铜盐对1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-叔丁氨基乙酮制备的影响

在CuI催化的交叉偶联反应,适量地添加配体能够显著地提高反应的活性.但不同的配体,对反应有不同的影响,见图1.

图1　不同配体对偶联反应的影响

由图1可以看出,二胺的空间结构对于催化的效率影响不大. 而最重要的影响因素则是二胺上氮的取代基的数目及取代基的位阻,N,N′-二甲基乙二胺3和9比未取代的二胺1、6和7有更高的活性.N上有位阻较大取代基的9(乙基)则降低了芳酰胺化的反应速率,如果在N原子上有更多的取代基如5,则配体失去活性.在大多数情况下,一般使用配体3和8,而且配体8较配体3更好一点.当芳酰胺化难于进行时,配体的选择将会显出其重要性.

用(-)-Ipc2BCl作为还原剂,对羰基选择性还原.但还原剂的用量、反应温度、时间等都会对产物收率受到影响,见表2.

表2　还原剂对(R)-沙丁胺醇的影响

由表2可以看出,用(-)-Ipc2BCl作为还原剂时,得到的产物都是R产物,这说明(-)-Ipc2BCl的对映选择还原性极强,不管如何改变条件其主要还原产物为左旋体.因此,在不对称合成中,(-)-Ipc2BCl有很广泛的应用.表中可以看出,还原剂的用量、反应温度、时间等都对产率、对立体过量值都有影响.当还原剂用量为2%、反应温度为75～80 ℃、反应时间为2 h时,其产率达96%,左旋体含量高达97%.

3结论

以1-(4-羟基-5-羟甲基苯基)-氨基乙酮原料,通过偶联反应生成1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-叔丁氨基乙酮,再用(-)-Ipc2BCl对映选择性还原生成(R)-沙丁胺醇.该合成方法只需要两步就能完成,总产率93.1%,对应体过量值97.0%,为工业化大规模生成提供了一种新的(R)-沙丁胺醇合成工艺.

参考文献:

[1]徐克勋. 精细有机化工原料及中间体手册[M]. 北京: 化学工业出版社, 1998:113-114.

(XU K X. Handbook of fine organic chemical raw materials and intermediates[M]. Beijing: Chemical Industry Press, 1998:113-114.)

[2]陈业荣. 有机合成工艺及优化[M]. 北京:化学工业出版社, 2006:185-191.

(CHEN Y R. Organic synthesis process and optimization[M]. Beijing:Chemical Industry Press, 2005:185-191.)

[3]程铸生. 精细化学品化学[M]. 上海:华东化工学院出版社, 1990:156-158.

(CHENG Z S. Chemistry of fine chemicals[M]. Shanghai:East China Institute of Chemical Technology Press, 1990:156-158.)

[4]周石洋,陈玲,冯豫川. 4-氨基苯甲酸的合成工艺研究[J]. 化学试剂, 2013,35(7):359-363.

(ZHOU S Y, CHEN L, Feng Y C. Synthesis techniques of 4-amino benzoi acid[J]. Chemical Reagents, 2013,35(7):359-363.)

[5]ANASTAS P T, BARTLETT L B, KIRCHHOFF M M, et a1. The role of catalysis in the design, development, and implementation of Green Chemistry[J]. Catalysis Today, 2000,55(1/2):11-22.

[6]MENEGHELI P, REZENDE M C, ZUCCO C. Marcos caroli rezende and cesar zucco caboxylation of arenes[J]. Synthenetic Communications, 1987,17(4):457-464.

[7]WILLIAM S, EMERSON W, HEYD, et al. The use of liquid phase oxidation for the preparation of nuclearly substituted styrenes. Ⅲ. p-vinylbenzyl Acetate[J]. Journal of the American Chemical Society, 1947,26(69):1904-1906.

[8]PIZZIO L, VAZQUEZ P. Tungstophosphoric and molybdophosphoric acids supported on zirconia as esterification catalysts[J]. Catalysis Letters, 2001,77(4):233-239.

[9]VASS A, DUDAS J, TOTH J. Solvent-free reduction of aromatic nitro compounds with alumina-supported hydrazine under microwave irradiation[J]. Tetrahedron Letters, 2001,42(32):5347-5349.

[10] KHAN A F, DASH J, SUDHEE C. Chemoselective reduction of aromatic nitro and azo compounds in ionic liquids using zinc and ammonium salts[J]. Tetrahedron Letters, 2003,44(42):7783-7787.

[11] 周石洋,陈玲. N-(4-羟基苯基)-乙酰胺的合成及表征[J].首都师范大学学报(自然科学版), 2015,36(3):48-52.

(ZHOU S Y, CHEN L. Synthesis and characterization of N-(4-hydroxyphenyl)-acetamide[J]. Journal of Capital Normal University (Natural Sciences Edition), 2015,36(3):48-52.)

[12] CHO S D, PARK Y D, KIM J J, et al. Facile reduction of carboxylic acids, esters, acid chlorides, amides and Nitriles to alcohols or amines using NaBH4/BF3.Et2O[J]. Cheminform, 2004,35(34):407-409.

[13] 周石洋,黄坤林,陈玲. 3,4-二羟基苯甲酸乙酯合成工艺研究[J]. 黑龙江大学工程学报, 2013,4(2):27-32.

(ZHOU S Y, HUANG K L, CHEN L. Study on synthesis technology of Ethyl 3,4-dihydroxybenzoate[J]. Journal of Engineering of Heilongjiang University, 2013,4(2):27-32.)

[14] ANOUTI M, VIGEANT A, JACQUEMIN J, et al. Volumetric properties, viscosity and refractive index of the protic ionic liquid, pyr-rolidinium octanoate, in molecular solvents[J]. Journal of Chemical Thermodynamics, 2010,42(7):834-845.

【责任编辑: 胡天慧】

Synthesis of (R)-Albuterol with Chemical Asymmetric Method

ZhouShiyang1,ChenLing2

(1. College of Chemistry, Chongqing Normal University, Chongqing 401331, China; 2. The Second Middle School of Dianjiang, Chongqing 408318, China)

Abstract:(R)-albuterol is synthetized with chemical asymmetric method. Taking 1-(4-hydroxy-5-hydroxymethyl phenyl)-amino acetophenone as raw material, coupling reaction reacts catalyzed by CuI; taking (-)-Ipc2BCl as reducing agent to make selective reduction in carbonyl group; (R)-albuterol is synthetized at last, and the overall yield of it is 93.1%. The effect of copper salts, ligands and reducing agents on each step of the synthesis is investigated.

Key words:(R)-ligands; coupling; chemical asymmetry

中图分类号:O 622.6

文献标志码:A

文章编号:2095-5456(2015)06-0442-04

作者简介:周石洋(1986-),男,重庆人,重庆师范大学实验师.

收稿日期:2015-05-28