普济疮疡纳米银喷雾剂的制备及其质量标准研究※

彭安堂　张建强　郑　倩　王光伟　李彦峰　赵玉斌

制剂与质量控制

普济疮疡纳米银喷雾剂的制备及其质量标准研究※

彭安堂张建强1郑倩△王光伟李彦峰赵玉斌2

※项目来源：河北省中医药管理局2013年度中医药类科研计划课题(编号：2013203)

1河北省石家庄市中医院脉管科，河北石家庄050051

2河北省石家庄市中医院，河北石家庄050051

在中国历史上，银不但被当作货币使用，而且被当作一味中药使用。回顾银作为中药的历史，大致经过了3个发展阶段：银箔；银离子；纳米银。这3个发展阶段是一个从宏观到微观，伴随科技发展而发展的过程。唐代《海药本草》中记载了银入药的药性，宋代《圣济总录》中记载了由银箔参与配伍的镇心丸，用于治疗心虚惊悸，或因忧虑而致的神气不安[1]。以硝酸银和磺胺嘧啶银为代表的银离子药物主要用于抗菌。随着纳米科技的到来，银也发展到了纳米银，抗菌等药效又得到了提高。本研究从中药角度，结合药理、药剂等现代药学方法对中药与纳米银的配伍合用进行尝试性探索研究。纳米银的主要作用是其抗菌性[2]，我们多年一直应用经验方普济疮疡液治疗疮疡，临床效果显著。我们将纳米银与普济疮疡液配伍制成普济疮疡纳米银喷雾剂，从中药角度，纳米银源于中药银箔，与其他中药配伍组成祛腐生肌、治疗疮疡复方；从西药角度，中药黄柏等具有抗菌作用，与纳米银的药理作用类似，二者组成复方可增加作用靶点。本研究对普济疮疡纳米银喷雾剂进行了制备及其质量标准研究。

1试药与仪器

普济疮疡液药材由河北省石家庄市中医院药剂科提供，纳米银溶液由苏州纳银生物科技公司提供，聚乙烯吡咯烷酮K30由天津博迪化工股份有限公司提供。中药提取器(北京东华原医疗设备有限责任公司)，电磁搅拌器(郑州长城仪器有限公司)，日立透射扫描电子显微镜H-7650型(株式会社日立制作所)，pH计(杭州奥立龙仪器有限公司)。

2普济疮疡纳米银喷雾剂的制备

2.1普济疮疡液(以下简称中药液)的制备处方药材(药物组成：苍术、黄柏、防己、地榆、白及、虎杖、五倍子、栀子)，10倍水煮提2次，合并煎液，真空减压浓缩至3倍药材量滤清即成。

2.2普济疮疡纳米银喷雾剂(以下简称喷雾剂)的制备取适量上述药材提取液，加适量重蒸水，加入0.5%聚乙烯吡咯烷酮K30，使溶，适宜温度下缓缓加入纳米银溶液，边加边缓慢搅拌，至均匀。分别考察各液体的浓度、搅拌速度、反应温度，进行四因素三水平正交试验，见表1。纳米银溶液呈亮黄色，有丁达尔现象，纳米银团聚后形成

大的银颗粒后的溶液变黑，丁达尔现象消失。溶液呈亮棕黄色记100分，呈黑色记0分，视其程度中间分4档。制备的喷雾剂液体以10 cm离心管中4 000 r/min离心15 min，如不分层记100分，分层轻摇即散记90分，分层形成板结沉淀记0分，中间视其程度共分4档。综合评分结果为二者之和。见表2、3。

表1　试验因素水平

表2　正交试验表及结果

表3　方差分析表

由表2、3可见，影响因素大小顺序为：A>C>D>B，最佳试验条件是A2B2C1D1，即中药液终浓度为1倍药材量，纳米银终浓度为200 μg/mL，搅拌速度为100 r/min，反应温度为0 ℃。按优选的方法制备混合液，分装至喷剂瓶中即成普济疮疡纳米银喷雾剂。

3喷雾剂的质量检测与结果

纳米银与中药配伍后成分复杂，影响其稳定性的因素较多，纳米银的抗菌性依赖于其粒径，故保持纳米银的纳米粒状态，防止其团聚，成为本喷雾剂的研究重点。参考《中华人民共和国药典2010 年版》一部附录制剂通则喷雾剂项下有关规定结合本喷雾剂的特点，进行如下项目质量检测[3]。

3.1性状所制备的喷雾剂应为棕黄色的均匀溶液。若纳米银团聚成大的银颗粒则会出现溶液颜色变黑现象。所以溶液的黄色是衡量纳米银团聚与否的重要指标之一。经性状检测所制备的喷雾剂为棕黄色的均匀液体。以10 cm离心管中4 000 r/min离心15 min，不分层。性状稳定。

3.2喷雾剂中纳米银粒径的测定用日立(HITACHI) 透射电子显微镜(TEM)对该喷雾剂中纳米银粒径进行测定。结果显示，纳米银胶体中纳米银呈<50 nm颗粒存在。经与中药配伍后的喷雾剂中纳米银仍呈<50 nm颗粒存在，未见纳米银的团聚现象。

3.3喷雾剂的pH值为减少刺激性并利于伤口愈合，参考有关文献用于疮疡类的外用制剂pH应为中性，故pH定为(7.0±0.5)。用pH计对喷雾剂内液体进行pH测定。结果符合(7.0±0.5)范围[4-5]。

3.4喷射试验取喷雾剂4瓶，除去帽盖，分别揿压试喷数次后，擦净，精密称定，揿压喷射5次，擦净，分别精密称定，重复操作3次。计算得每瓶每揿平均喷射量为49.973 0 mg，标准差=0.112 8 mg。结果见表4。

表4　喷射试验结果

3.5装量试验取喷雾剂5瓶，除去外盖，容器外壁用95%乙醇清洁并干燥，分别精密称定外净后质量，除去内容物，容器用95%乙醇洗净并干燥，再分别精密称定空容器质量，求出每个容器内容物的装量(即液体质量)与平均装量，应不少于标示装量的95%。平均装量为标示装量的99.14%。结果见表5。

表5　装量试验结果

4讨论

4.1普济疮疡液的原制法是石膏、炉甘石粉碎成细粉，黄柏、栀子等其余8味药10倍水2次煮提，浓缩至3倍药材量，用前取二者适量调成糊状敷于患处。我们在临床使用过程中调糊时加入纳米银胶体,发现有协同作用。为了探索二者的配伍规律,发挥二者的协同作用,本研究进行了制剂工艺、质量控制实验。在研制本喷雾剂的过程中，我们对中药加工工艺进行了如上改进。

4.2本试验只是进行了初步的制剂工艺探索，鉴于中药成分的复杂性，我们采取了纳米银和中药洗剂分开制备，二次混合的制作工艺，可以探索将制作工艺改进成合而为一的方法，缩短工艺，稳定质量。

4.3纳米银的抗菌性与其尺寸、形状关系很大，本试验主要研究中药与纳米银复合制剂的可能性，所以主要考察了纳米银是否仍然保持纳米粒径，所制喷雾剂是否稳定符合喷雾剂的有关标准。接下来将进行中药成分定性、定量研究，喷雾剂微生物限度及其抗菌性研究。

4.4纳米银源于中药银箔，其抗菌机制有作用于细胞壁、细胞膜、脱氧核糖核酸(DNA)碱基、菌体酶蛋白等各种学说正在研究中。宏观效果显示纳米银是非抗生素类抗菌剂，基本没有细菌对其有耐药性。这也是我们想将其与中药配伍的初衷。

由于中药成分的复杂性使得纳米银与其配伍极易引起银颗粒的团聚。本研究对中药与纳米银合用进行了尝试，初步制成了质量稳定的喷雾剂，增加了作用靶点，起到了协同作用，为纳米银与中药的配伍应用研究进行了初步的探索。

参考文献

[1]孙静均，李舜贤.中国矿物药研究[M].济南：山东科学技术出版社，1992：284-286.

[2]陈美婉，温新国，彭新生，等.纳米银喷剂的制备与体外抑菌作用的考察[J]. 中国医院药学杂志，2009，29(23)：2006-2009.

[3]国家药典委员会.中华人民共和国药典2010 年版：一部[M].北京:中国医药科技出版社，2010：300-301.

[4]Adhya A，Bain J，Ray O，et al.Healing of burn wounds by topical treatment: A randomized controlled comparison between silver sulfadiazine and nano-crystalline silver[J].J Basic Clin Pharm，2014，6(1)：29-34.

[5]李秀兰，徐尔真，师宜健，等.生肌膏等外用中药“偎脓长肉”作用机制[J].医学研究通讯，1998，27(6)：20-21.

(本文编辑：习沙)

(河北省石家庄市中医院制剂室，河北石家庄050051)

【摘要】目的制备普济疮疡纳米银喷雾剂，对普济疮疡液与纳米银的配伍合用进行尝试性探索研究。方法运用纳米银和中药洗剂分开制备，二次混合的制作工艺制备普济疮疡纳米银喷雾剂，并进行质量标准研究。结果成功制备了普济疮疡纳米银喷雾剂，喷雾剂质量稳定可控。结论纳米银与合适的中药可以复合配伍使用。

【关键词】气雾剂；生产和制备；质量控制

Study of the preparation method and the quality standards of Puji-chuangyang nano silver spraysPENGAntang*,ZHANGJianqiang,ZHENGQian,etal.*DepartmentofPharmaceuticalPreparation,ShijiazhuangCityHospitalofTraditionalChineseMedicineinHebeiProvince,Hebei,Shijiazhuang050051

【Abstract】Objective To study the preparation method of Puji-chuangyang nano silver sprays, and to tentatively explore the combination of Chinese herbs and nano-silver. Methods Puji-chuangyang nano silver sprays were prepared by the technology that the nano-silver and Chinese herbs lotion were prepared separately and then mixing together, and the quality standard was studied. Results The Puji-chuangyang nano silver sprays were prepared successfully, and the quality was stable and controllable. Conclusion Nano silver can be compatible with appropriate Chinese herbs.

【Key words】Aerosol; Production and preparation; Quality control

(收稿日期：2014-12-31)

作者简介：彭安堂(1974—)，男，主管药师，硕士。从事中药制剂工作。

通讯作者：△河北省石家庄市中医院药剂科，河北石家庄050051

【中图分类号】R19；R287.3

【文献标识码】A

【文章编号】1002-2619(2015)12-1865-03

doi:10.3969/j.issn.1002-2619.2015.12.032