钾通道对人胎盘血管张力的调节作用

陈 瑾综述，傅晓冬审校

（四川医科大学附属第一医院妇产科，四川泸州646000）

钾通道对人胎盘血管张力的调节作用

陈 瑾综述，傅晓冬审校

（四川医科大学附属第一医院妇产科，四川泸州646000）

钾通道； 胎盘； 妊娠； 血管张力； 综述

钾通道是一个种类繁多、结构复杂、分布广泛的多样化蛋白家族，在多种血管内皮细胞和平滑肌细胞的生理活动中发挥着重要作用。目前随着“离子通道病”研究的日益深入，胎盘血管钾通道与某些妊娠并发症的关系也逐渐引起了人们的关注。本文通过综述相关研究进展，为钾通道对胎盘血管张力的调控作用提供可能依据，从而更好地阐明胎盘血管相关异常妊娠的病理生理机制。

1 胎儿胎盘循环概述

胎盘是维持胎儿生长发育的重要器官，是母胎气体及物质交换的主要场所。与体循环相比，胎儿胎盘循环存在几点不同：（1）不受母体神经支配[1]；（2）是一种低阻力高流量循环[2]；（3）动脉血氧含量低，而静脉血氧含量高[3]。人胎儿胎盘循环存在时间相对较短，在妊娠5周左右胎盘血管网络形成，此时胎儿胎盘血液循环系统建立，终止于妊娠结束[4]。胎儿胎盘循环含有2条脐动脉，它们发出的各级分支即胎盘小动脉贯穿整个胎盘。这些胎盘小动脉的直径在100 μm至2 mm，经过次级绒毛一再分支，越来越细，最终在绒毛小叶微血管末梢形成数目庞大的毛细血管袢进入三级绒毛。血液再通过一根脐静脉回到胎儿体内[5]。

体循环血管的内皮细胞和平滑肌细胞通过相互作用来精细调节血管张力，从而使血管能够应对周围物理环境的改变和中枢神经的调配[6]。同样在胎儿胎盘循环中，当器官灌注量骤然改变时，血流速度、氧分压及相关因子浓度会随之改变，胎盘血管内皮细胞及平滑肌细胞通过协调作用，保持血管张力的相对稳定，从而维持着正常的胎儿胎盘循环[4]。无论是在体循环还是在胎盘循环，这种对血管张力的调节机制都与钾通道密不可分。目前关于钾通道在血管功能方面的研究层出不穷，但其在胎儿胎盘循环方面的探索还相对匮乏。为数不多的胎盘绒毛叶灌注实验和离体胎盘血管的研究对钾通道的表达和活性进行了初步评价。而钾通道特效激活剂及抑制剂应用的日益增多正在逐渐揭开胎盘血管钾通道的神秘面纱。

2 钾通道研究概述

2005年，国际药理学联合会（IUPHAR）发表了一系列关于钾通道命名和分子相关性的综述，简明扼要地总结了目前人们对于这个离子通道超家族的认识[7]。钾通道的4个α-亚基可以组成一个多元化聚体，其可因编码蛋白的基因数目不同而结构各异。这个多聚体再经过翻译后修饰而成的异源四聚体能变构为不同的通道亚型，再加之其每个α-亚基又可偶联任何一个辅助相关蛋白（如β-亚基、磺脲类受体），从而使钾通道基础结构的多样性更加复杂。这种“杂糅”亚基的能力也成就了细胞膜上钾通道选择性微孔结构的多样性及对细胞膜电位不可忽视的影响能力。综上，钾通道能够成为多种细胞的功能核心也不足为奇。

大量的钾通道已经被证实可以在体循环[8]或肺循环[9-10]血管内皮细胞及平滑肌细胞上进行广泛的功能性表达。有研究指出，钾离子电流在很多体循环动脉的内皮依赖性超极化因子（EDHF）反应中扮演着至关重要的角色[11]。还有研究指出，在肺循环中钾通道对缺氧的监测和反应起到基础性作用[12]。在关于肺血管的研究中发现，一些钾通道本身具有氧敏感性，或者它们通过活性氧（ROS）对通道动力学的影响而对氧分压水平变化产生间接敏感性[9]。

在正常的血管功能中，钾通道的表达发挥着重要的作用，一些文献对钾通道在血管活动中所扮演的角色进行了详细的阐述[8]。但与其他循环相比，目前钾通道在胎儿胎盘循环方面的研究相对较少，而主要针对关于胎盘血管钾通道的表达和功能的研究就更是屈指可数。

3 胎盘血管钾通道的单细胞电生理和组织表达

Guiet-Bara等[13]从胎盘的尿囊绒毛膜血管中分离出平滑肌细胞和内皮细胞。他们使用不同的特效钾通道阻滞剂对分离出的胎盘血管平滑肌细胞进行预处理，观察到了电压依赖性钾通道（KV），钙激活钾通道（KCa）和ATP敏感性钾通道（KATP）各自对细胞膜电位所起的调节作用。他们在使用KATP通道抑制剂格列本脲（GLIB）后发现，KV和KCa通道在分离的胎盘血管内皮细胞上有显著的功能性表达，而KATP却没有，说明GLIB对胎盘血管KATP也同样有抑制作用。

Hampl等[14]也提供了相关证据来支持上述观点，同时还对分离出的单个胎盘血管平滑肌细胞运用膜片钳技术来证实缺氧会显著降低KV的依赖性电流而不影响大电导钙激活钾通道（BKCa）或KATP。随后Brereton等[15]利用全细胞膜片钳技术记录胎盘绒毛膜板动脉平滑肌细胞的钾通道电流，他们发现，4-氨基吡啶（4AP）、四乙胺（TEA）、卡律布德蝎毒素（CTX）和伊比利亚蝎毒素（IbTX）可以减弱和阻断全细胞电流，从而为其结论进一步提供了理论支持。另外，他们应用氯唑沙宗类似物1-EBIO（1-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，一种KCa激活剂）可以显著增加胎盘平滑肌全细胞电流，而这一效应的消除和减弱分别由TRAM-34[一种高效选择性的中电导型钙依赖性钾通道（IKCa）阻断剂]和蜂毒明肽[apamin，一种高效选择性的小电导型钙依赖性钾通道（SKCa）抑制剂]来实现。这些数据揭示了胎盘绒毛膜板动脉平滑肌细胞上IKCa和SKCa的存在[15]。

另外，Hampl等[14]不仅对相关的电生理数据进行归纳，还记录了若干外周胎儿胎盘血管的钾通道表达，其中包括BKCa和若干KV（1.5、2.1、3.1b）。Fyfe等[16]还在胎盘组织切片中的平滑肌细胞和内皮细胞上发现了KV9.3的表达。Brereton等[15]也同样记录到了BKCa电流，而且还进一步揭示了IKCa及SKCa3二者在分离出的单个胎盘绒毛膜板动脉平滑肌细胞和完整绒毛膜板动脉血管上都有表达。随后胎盘动静脉血管 KATP的成孔亚基KIR6.1和“漏钾”的TASK-1[弱内向整流钾通道（TWIK）相关的酸敏感二孔钾通道]在mRNA水平的表达也得到确认[17-18]。通过上述研究情况来看，胎盘上表达的钾通道种类很多，但目前还没有一个可以比较全面地归纳和总结胎盘钾通道表达的编目问世。所以不断完善胎盘血管树各级血管（内皮细胞与平滑肌细胞）的钾通道表达数据，将会对目前文献的不足做出一个极有价值的补充，其也许能够揭示出钾通道对胎盘血管功能的调控所起到的可能的机械作用。

4 利用胎盘绒毛叶灌注模型研究钾通道对胎盘血管张力的影响

Hampl等[14]已经证实，缺氧对灌注的胎盘绒毛叶有升压作用，而KV通道阻断剂4AP的加入情况可以激发或抑制这种现象的发生。由此他们总结出，KV通道通过对胎盘基础血管张力的积极调控，成为了参与胎盘血管反应性的重要一员，从而改变胎盘循环的氧合作用。

Bisseling等[19]也同意这一观点，他们认为钾通道是控制基础血管张力的决定因素。4AP和GLIB（不包括apamin和CTX）能够升高胎盘灌注压，揭示出KV和KATP对胎盘血管张力的调控作用。另外研究发现，在妊娠合并糖尿病中，胎盘血管的KATP通道活性是受损的[19-20]。

5 利用离体胎盘血管研究钾通道对胎盘血管张力的影响

有了上述胎盘灌注实验的数据支持，Wareing等[21]发现，GLIB能够抑制离体胎盘绒毛膜板动脉的激动剂诱导性收缩，揭示了胎盘血管KATP的存在。随后吡那地尔（PIN）和KRN2391（有机硝酸盐类的KATP通道开放剂）被发现可以降低离体胎盘血管的基础张力，而PIN、KRN2391和克罗卡林（CROM）对预收缩血管也有显著的舒张作用[18]。在离体胎盘血管反应活动中观察到的降钙素基因相关肽诱导性改变，其部分也是由KATP激活介导的[20]。这些发现都更加支持了KATP的激活作用能够改变胎盘动静脉血管张力的观点。

目前通道异构体的数量繁多和“特异性异构体”KV通道调节剂的相对短缺都限制了对离体胎盘血管反应性中KV通道（其中一些被认为具有氧敏感性[10]）调控机制的研究。4AP是一个相对非特异性的KV通道阻断剂，它的加入有效地提高了离体血管的基础张力和激动剂诱导性的血管收缩作用[17-18]。现在发现，有更具特异性的异构体阻滞剂玛格斑蝎毒素（MgTX，一种KV1.3通道阻断剂）和非洲狼蛛毒素（ScTx1，一种KV2通道阻断剂）可以增强绒毛膜板动脉的收缩，而能够增强绒毛膜板静脉收缩的异构体特异性阻滞剂仅有选择性KV1.3通道阻断剂correolide（COR）[22]，但其对血管基础张力无影响。这些研究也发现了在激动剂诱导的胎盘血管收缩活动中KV1.2和（或）KV2.1主导动脉，而KV1.5主导静脉。Mistry等[23]指出，KV7在绒毛血管组织中有低水平表达，使其他的4AP不敏感型KV7也相继被发现。而Mills等[24]近期研究也发现，在KV7通道的激活可以有效地舒张预收缩的离体绒毛膜板动脉。

Sand等[17]研究发现，在CTX存在的情况下S-亚硝基-N-乙酰青霉胺（SNAP）对内皮素-1（ET-1）预收缩的胎盘动脉的舒张作用减弱，并且从中发现了胎盘血管功能性BKCa和IKCa通道的存在。Wareing等[18]在实验中发现，钾通道的孔道阻断剂IbTX增强了激动剂（U46619）对胎盘动脉血管的收缩（但对血管基础张力无影响）作用，而这一增强作用在胎盘静脉上却无体现。然而这一现象会因血管环浴槽中充氧量不同而出现不一致结果，现在尚无法解释发生这种情况的原因。

目前，有关双孔钾通道活性的唯一有用证据也来自于Wareing等[18]的研究，他们通过RT-PCR和Western blotting方法验证了离体胎盘动脉上TASK-1的表达及花生四烯酸乙醇胺（AEA）对基础张力和激动剂诱导性收缩均有增强的作用。这些研究还不能确切地阐述TASK-1在调控胎盘血管反应性中所扮演的是何种角色，因为AEA也可以抑制KV1.2和KV1.5[22]，它的特异性并不高。

总之这些研究表明，胎盘血管存在一系列的钾通道，并对正常的血管功能有着显著作用。然而，这些研究的完整程度还远远不够。KCa亚型的作用还需要进一步的论证阐述，比如包括利用急性酶分离出的单个细胞或培养细胞对内皮细胞与平滑肌细胞的KCa通道活性进行对比评估等研究。

6 胎盘血管钾通道与异常妊娠的关系

根据以往研究得知，在慢性高血压疾病中，钾通道功能的改变会诱导血管平滑肌收缩增强[25]。临床上使用彩色多普勒超声对胎儿生长受限（FGR）病例进行检测可以发现，脐动脉及胎儿胎盘循环的血流阻力增加[25]，这是否是由于FGR的钾通道也发生了如同高血压病例中的改变而导致的，目前尚不清楚。Wareing等[26]的初步试验数据显示，在FGR中胎盘静脉的收缩增强，而动脉则不会。他们还注意到，4AP对FGR胎盘动静脉的作用效果差，这说明FGR胎盘血管钾通道活性基线在下移。究竟是钾通道的改变导致疾病的发生还是疾病引起通道发生改变，这一因果关系还需进一步研究。由此对胎盘血管有强效扩张作用的KATP激活剂将会应运而生，其在病理妊娠胎盘血管方面的研究和应用势必会引起学术界的巨大兴趣。

从子痫前期（PE）病例的调查中得知，腺苷酸（adenosine）可以通过对KATP通道功能的修饰和一氧化氮的释放来改变血管张力，而且腺苷酸被发现在PE的脐静脉血中含量增加[27]，这可能是胎儿胎盘系统维持高流低阻型循环的一种生理反应。现在KATP通道调节剂虽然对血管有显著的扩张作用，但其在妊娠相关疾病研究中的应用还未有记录。

在FGR中ROS的产生更有可能是导致钾通道活性异常的触发器。ROS可以调节钾通道的生理功能，是心血管疾病发生的诱导因素[12]。Mills等[28]指出，急、慢性ROS诱导性修饰反应可以出现在离体的胎盘血管反应活动中，所以这个类似的反应过程显然也会发生于在体胎盘组织。Takagi等[29]指出，在FGR中ROS是增加的，而在PE中氧化应激反应是增强的，由此推测，增加的ROS应该能够改变胎盘血管的钾通道活性。但这一猜想目前还未得到证实。未来关于胎盘血管功能的研究应侧重于以下2点：（1）验证ROS的应用是否会改变病理胎盘钾通道的反应；（2）评估药物或膳食抗氧化剂治疗是否能改变钾通道的活性。可以说，将来关于FGR和PE的胎盘血管钾通道调节剂的研究和应用会日益丰富完善。

7 结 语

与体循环和肺循环的研究相比，人们对人胎盘血流调节机制的了解还处于入门阶段。影响胎盘血管活性的局部因素众多，而其中缺氧被认为起到关键性作用。“缺氧性胎儿胎盘血管收缩（HFPV）”的观点虽然已被提出，但还需进一步证实。胎盘上一些“氧敏感”钾通道的存在，暗示了钾通道在胎盘循环中对缺氧的监测和反应可能起到的作用，那么钾通道是否是改变胎盘氧合状态的主要传感器也需要继续探索。不同的钾通道亚型对体循环的血管内皮与平滑肌之间相互作用的影响，也使作者考虑胎盘上是否存在类似机制来控制胎盘绒毛灌注。在以后的研究中，钾通道是否是作为主要病原刺激因子在妊娠性疾病中发挥作用；钾通道调节剂是否可以在胎盘血管阻力增加型妊娠性疾病中代表一种可行的治疗策略；这些课题都值得各个击破。相信随着研究的深入，必将找到钾通道、胎盘血管与妊娠性疾病之间的关键环节，为监测和治疗妊娠相关疾病提供新方法和新思路。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.22.016

A

1009-5519（2015）22-3407-04

2015-10-09）

2014年四川省科学技术厅与泸州市人民政府、泸州医学院联合科研专项资金计划项目（川科发计[2014]10号）。

陈瑾（1988-），女，四川安岳人，在读硕士研究生，主要从事围产医学方面的研究；E-mail：758748954@qq.com。

傅晓冬（E-mail：dongerfu@163.com）。