心型脂肪酸结合蛋白在胸痛6 h内诊断急性心肌梗死的meta分析

刘延青,冯长州,孙淑艳

心型脂肪酸结合蛋白在胸痛6 h内诊断急性心肌梗死的meta分析

刘延青,冯长州,孙淑艳*

(ChinJLabDiagn,2015,19:0041)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是冠状动脉急性、持续性缺血缺氧所引起的心肌坏死，是临床上常见的急危重症，早期诊断对于阻止疾病发展和改善预后非常重要[1]。血清生化标志物在AMI的早期诊断中占有重要地位。理想的心肌损伤标志物应具有高度临床敏感性和特异性、出现早、检测方便、持续时间长、检测周转时间短等特点。目前的心肌损伤标志物主要有肌钙蛋白(cardiac troponins，cTn)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB，CK-MB)、肌红蛋白(myoglobin，Myo)，cTn虽然具有较高的组织特异性，但其在AMI早期的灵敏度较低。Myo和CK-MB虽然在AMI早期进入外周血，但其心肌特异性较差，不能区分出是心肌受损还是骨骼肌受损[2]。心型脂肪酸结合蛋白(heart-type fatty acid-binding protein，hFABP) 的几个生物学方面表明它是一种对心肌损伤的早期诊断有用的生物标志物：①在心肌中高浓度；②在细胞质中限制；③低分子量；④相对组织特异性；⑤在心肌损伤后早释入血。测定H-FABP对提高AMI患者早期确诊率，指导临床实践具有重要价值[3]。本文采用meta 分析的方法对hFABP在早期AMI的诊断价值做一系统评价。

1资料与方法

1.1　文献选择标准

1.1.1研究对象纳入患者为胸痛发作后6 h以内到医院就诊的病人，含AMI患者及AMI疑似患者;AMI定义为： 心脏生物标志物(最好是肌钙蛋白)增高或增高后降低，至少有1次数值超过参考值上限的99百分位(即正常上限)，并有以下至少l项心肌缺血的证据：①心肌缺血临床症状；②心电图出现新的心肌缺血变化，即新的sT段改变或左束支传导阻滞[按心电图是否有ST段抬高，分为急性ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction，STEMI)和非STEMI]；③心电图出现病理性Q波；④影像学证据显示新的心肌活力丧失或区域性室壁运动异常[4]。

1.1.2纳入研究类型研究hFABP早期诊断AMI的病例对照诊断性试验，结果中可获得四格表数据，且可获取全文，发表语言限于英文和中文的文献。

1.1.3排除标准方法学不健全的研究，资料不全的研究，测定时间不清楚的研究，无法获取四格表数据的研究，重复发表的研究，动物实验以及基础研究均被排除

1.2　方法

1.2.1文献检索策略通过计算机检索Medline、Pubmed、EMBASE、OVID、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普数据库，检索年限为2006年1月至2013年1月检索语种限定为中文和英文，为了避免漏检，中文检索式设为：心型脂肪酸结合蛋白and急性心肌梗死；英文检索式为：heart-type fatty acid-binding protein and acute myocardial infarction。

1.2.3质量评价采用诊断性研究质量评价工具(quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS)[5]进行文献质量评价，包括14个条目：疾病谱组成、选择标准、金标准、疾病进展偏倚、部分参照偏倚、多重参照偏倚、合并偏倚、待评价试验的实施、金标准的实施、测试评估偏倚、金标准评估偏倚、临床评价偏倚、无法解释的结果、病例退出。如果入选文献中明确满足条件则为“Yes”;含糊不清则为“Unclear”;不满足条件则为“No”。对每一篇文献的质量评价采取双人平行评价的方法。

1.2.4资料提取提取资料包括： 作者、发表时间、研究对象的病例数、SEN，SPE，计算获得的真阳性(true positive，TP)假阳性(false positive，FP)，真阴性(false negative，TN)，假阴性(true negative，FN)。

1.2.5评价指标采用SEN、SPE、阳性似然比(positive likelihood ratio，+LR)、阴性似然比(Negative likelihood ratio，-LR )、诊断比数比(diagnostic odds ratio，DOR)、综合受试者工作特征曲线(summary receiver operator characteristic curve，SROC)、SROC曲线下的面积(the area under curve， AUC)，以及Q*指数作为评价指标。

1.3统计学方法利用Meta-Disc软件进行统计分析，判断是否具有阈值效应。采用卡方检验对各研究结果进行统计学异质性分析，采用Q 统计量的I2检验，I2< 50%认为各研究间不存在明显的异质性，采用固定效应模式( fixed effect model)进行合并;如果I2> 50%，认为各研究间存在异质，采用随机效应模型( randomized effect model) 进行合并。选择合适的效应模型，合并SEN、SPE、+LR、-LR、DOR、绘制SROC并得出AUC。

2结果

2.2　分析结果

2.2.1判断是否存在阈值效应以Meta-Disc软件计算：通过spearman相关系统数分析，P=0.294(P>0.05)即不存在阈值效应，可以进行各个指标合并。

2.2.2分析由“ 非阈值效应”带来异质性的情况 合并DOR=10.97(95% CI：3.51-34.31)，I2=95.1%>50%(图1)，因此数据合并采用随机效应模型。Meta 分析结果显示hFABP诊断AMI的合并SEN为63%(95% CI：60%-66%) (图2) ，合并SPE为90%(95% CI：88%-91%)(图3);合并+LR=4.48(95% CI：2.06-9.75)，合并-LR=0.42(95% CI：0.25-0.69)，绘制SROC并得出AUC为0.8859，SE(AUC)=0.0987，Q*=0.8164(图4)。

表1　纳入研究的基本情况

图1　诊断试验DOR森林图

图2　诊断试验SEN森林图

图3　诊断试验SPE森林图

图4　诊断试验SROC Curve森林图

3讨论

AMI早期诊断对于提高治疗效果具有重要意义[13]。hFABP是一种在心肌细胞胞浆中的丰富的，低分子量(14-15 kDa)[14]，稳定的小分子蛋白，较Myo的分子量(18 kD)及cTnT 分子量(33 kD) 小，且具有良好的水溶性，能够在心肌细胞损伤后迅速释放入血，AMI患者在心肌尚未坏死仅仅处于缺血缺氧时血清中H-FABP 的水平即可升高，而cTn在心肌出现坏死时其才能在周围血中检测，因此hFABP是一种对心肌损伤早期诊断重要的生物标志物。

Meta分析结果显示hFABP诊断AMI的合并SEN为63%(95% CI：60%-66%)，合并SPE为90%(95% CI：88%-91%)，可见hFABP在AMI诊断的早期(胸痛6 h内)，具有较高的诊断SPE。而SEN并未像分析前预想的效果，其中的原因可能是但各个研究结果在其诊断的SEN和SPE上并不完全一致，如马春华[8]等对83 例怀疑AMI的患者进行了血清hFABP的检测，结果显示hFABP检测诊断AMI 的SEN为90.26%，而Freund Y[11]等对83 例怀疑AMI的患者进行了血清hFABP的检测，结果显示hFABP检测诊断AMI的SEN为62%。

ROC曲线是一种准确、全面评价诊断试验的有效方法，根据Swets[15]等的研究结果，ROC 曲线下面积在0.5 以下时无诊断价值； 面积在(0.5-0.7) 时有较低的准确性；面积在(0.7-0.9) 时有较高的准确性；面积在0.9 以上时准确性最高。Meta 分析结果中hFABP诊断AMI的合并SROC曲线下面积AUC为0.8859，显示hFABP 在胸痛发生6 h内对AMI有较高的诊断效能，可作为临床上诊断AMI的有效方法。

参考文献：

[1]Kakoti A,Goswami P.Heart type fatty acid binding protein:Structure,function and biosensing applications for early detection of myocardial infarction[J].Biosensors & bioelectronics,2013,43:400.

[2]郭莹，彭建强，刘征宇.心脏脂肪酸结合蛋白在诊断急性心肌梗死中的价值[J].中国现代医学杂志,2007,24:3018.

[3]Panteghini M.The interfering component in cardiac troponin i immunoassays:Need for further experimental evidence[J].Clinical chemistry,2004,50:676.

[4]Thygesen K,Alpert JS,White HD.Universal definition of myocardial infarction[J].Journal of the American College of Cardiology,2007,50:2173.

[5]Whiting P,Rutjes AW,Reitsma JB,et al.The development of quadas:A tool for the quality assessment of studies of diagnostic accuracy included in systematic reviews[J].BMC medical research methodology,2003,3:25.

[6]McMahon CG,Lamont JV,Curtin E,et al.Diagnostic accuracy of heart-type fatty acid-binding protein for the early diagnosis of acute myocardial infarction[J].The American journal of emergency medicine,2012,30:267.

[7]Haltern G,Peiniger S,Bufe A,et al.Comparison of usefulness of heart-type fatty acid binding protein versus cardiac troponin t for diagnosis of acute myocardial infarction[J].The American journal of cardiology,2010,105:1.

[8]Body R,McDowell G,Carley S,et al.A fabp-ulous ‘rule out’ strategy? Heart fatty acid binding protein and troponin for rapid exclusion of acute myocardial infarction[J].Resuscitation,2011,82:1041.

[9]马春华,王文红,曲淑杰,等.心型脂肪酸结合蛋白在急性心肌梗死早期诊断中价值[J].中华实用诊断与治疗杂志,2012,10:976.

[10]Ibrahim Elmadbouh,Riham Mahfouz,Noha Bayomy,et al.The value of human heart-type fatty acid binding protein in diagnosis of patients with acute chest pain[J].The Egyptian Heart Journal,2012,64:179.

[11]Freund Y,Chenevier-Gobeaux C,Leumani F,et al.Heart-type fatty acid binding protein and the diagnosis of acute coronary syndrome in the ed[J].The American journal of emergency medicine,2012,30:1378.

[12]李美芹,蒋知新,衣志勇,等.心型脂肪酸结合蛋白对急性心肌梗死的早期诊断价值[J].中国老年学杂志,2013,04:745.

[13]宋艳.CK和CK-MB在急性心肌梗死诊断中的临床意义[J].中国实验诊断学,2012,06:1079．

[14]Ockner RK,Manning JA,Poppenhausen RB,et al.A binding protein for fatty acids in cytosol of intestinal mucosa,liver,myocardium,and other tissues[J].Science,1972,177:56．

[15]Swets JA.Roc analysis applied to the evaluation of medical imaging techniques[J].Investigative radiology,1979,14:109.

(吉林大学第一医院 检验科，吉林 长春130021)

摘要：目的采用meta 分析的方法评价血清心型脂肪酸结合蛋白检测在胸痛发生6h内的急性心肌梗死诊断中的应用价值。方法通过计算机检索Medline、Pubmed、EMBASE、OVID、中国期刊全文数据库(CNKI)等，收集发表2006年1月至2013年1月的关于hFABP 检测诊断AMI的横断面研究或病例对照研究，并应用Meta-DiSc统计软件进行分析。结果7个研究，共2338例受试者纳入meta 分析。结果显示血清hFABP检测诊断AMI的灵敏度为63%(95% CI：60%-66%)，特异度为90%(95% CI：88%-91%)，阳性似然比为4.48(95% CI：2.06-9.75)，阴性似然比为0.42(95% CI：0.25-0.69)，诊断比数比为10.97(95% CI：3.51-34.31)，SROC曲线下的面积(the area under curve，AUC)为0.8859。结论hFABP 在胸痛发生6h内对AMI有较高的诊断效能，可作为临床上诊断AMI的有效方法。 1.2.2文献筛选及原始数据提取根据预先制定的纳入、排除标准筛选文献，阅读文献的标题、，排除明显不符合的参考文献，对可能纳入标准的参考文献进行仔细的阅读全文，由两名研究者独立提取数据并交叉核对，如果存在分歧，通过讨论协商解决或与第三者讨论解决。 2.1文献检索及纳入文献的基本情况按着以上的文献检索策略，初步检出文献369篇。阅读标题及后排除295篇，初步纳入文献64篇，进一步阅读全文排除不符合纳入标准的文献36篇，最终纳入7个研究[6-12]，共2338 例受试者。并根据QUADASA 提出的诊断试验评价标准，纳入文献的质量及纳入研究的基本情况见表1。

关键词：心型脂肪酸结合蛋白；急性心肌梗死；meta分析

Abstract:ObjectiveTo evaluate the diagnostic value of heart-type fatty acid-binding protein (hFABP)for early detection of subjects entering the hospital with chest pain within 6h suggestive of acute myocardial infarction (AMI) by meta-analysis.MethodsBy searching Medline,Pubmed,EMBASE,OVID,CNKI et al datebase from January 2006 to January 2013,all the cross-sectional and case-control studies about hFABP in the diagnosis of AMI were collected to calculate the pooled results by using statistic software Meta-DiSc.Resultsseven trials with 2338 subjects were included in this meta-analysis.The pooled sensitivity(SEN),specificity(SPE),positive likelihood ratio(+LR),Negative likelihood ratio(-LR),diagnostic odds ratio(DOR) were 63%( 95% CI:60%-66%),90% ( 95% CI:88%-91%),4.48(95%CI:2.06-9.75),0.42(95% CI:0.25-0.69),10.97( 95% CI:3.51-34.31) respectively.And the SROC AUC was 0.8859.ConclusionHFABP plays an excellent diagnostic performance of AMI within 6 h after symptom onset.

Key words:heart-type fatty acid-binding protein;acute myocardial infarction;meta-analysis

收稿日期：(2013-12-09)

作者简介：刘延青(1991-)，女，硕士研究生，主要从事临床生物化学诊断研究。

文献标识码：heart-type fatty acid binding for diagnosis of acute myocardial infarction with chest pain within 6h:meta-analysisLIU Yan-qing,FENG Chang-zhou,SUN Shu-yan.(The First hospital of Jilin University Department of Medical Laboratory,Changchun 130021,China)

中图分类号：R542.2+2

文章编号：1007-4287(2015)01-0041-04

通讯作者*