普罗布考联合瑞舒伐他汀对高脂血症病人NO、ET-1及颈动脉粥样硬化斑块的影响

沈　洋，张晓兰，段雄波，张国锋，李　辉，柴伟杰

普罗布考联合瑞舒伐他汀对高脂血症病人NO、ET-1及颈动脉粥样硬化斑块的影响

沈洋1，张晓兰1，段雄波1，张国锋1，李辉2，柴伟杰1

摘要：目的 探讨普罗布考联合瑞舒伐他汀钙对高脂血症病人血脂、血清一氧化氮(NO)、内皮素(ET-1)表达水平及颈动脉粥样硬化斑块的影响。方法 将103例高脂血症病人随机分为两组。研究组65例，给予普罗布考和瑞舒伐他汀钙口服；对照组38例，仅给予瑞舒伐他汀钙口服。治疗前、治疗3个月后、治疗6个月后分别检测总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、NO、ET-1、颈动脉内膜中层厚度(IMT)和斑块面积。 结果 治疗3个月后、治疗6个月后，与对照组比较，研究组TG、TC、LDL-C、ET-1、IMT、斑块面积明显降低(P<0.05)，NO水平明显升高(P<0.05)，HDL-C差异无统计学意义(P<0.05)。 结论 普罗布考联合瑞舒伐他汀钙能够快速降低TG、TC、LDL-C水平，降脂的同时明显改善血管内皮功能，显著降低IMT，缩小斑块面积。

关键词：高脂血症；普罗布考；瑞舒伐他汀钙；血管内皮功能；颈动脉粥样硬化斑块

高脂血症的主要危害是导致动脉粥样硬化(AS)，使血管内皮细胞严重受损，因此降低血清总胆固醇(TC)水平，尤其是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，能有效预防和抑制动脉粥样硬化的发生和发展[1]。大量研究资料表明，高脂血症是脑卒中、冠心病、心肌梗死、心脏猝死独立而重要的危险因素[2]。外周动脉内膜中层厚度(IMT)是早期反映脑动脉粥样硬化的无创性诊断指标，颈动脉因其解剖部位比较容易寻找和固定，故被作为超声检测动脉状态的主要血管，而颈动脉IMT的变化可以反映全身大动脉的情况。量研究结果表明颈动脉IMT是评价动脉粥样硬化的重要指标，对早期了解血管情况、防治动脉粥样硬化具有重要意义[3]。本研究采用普罗布考联合瑞舒伐他汀钙治疗高脂血症，观察其对高脂血症病人血管内皮功能及对颈动脉粥样硬化斑块的影响。

1资料与方法

1.1 一般资料入组标准：①原发性高脂血症。②所有病人均符合《中国成人血脂异常防治指南(2007年)》[4]诊断标准：TC≥6.22 mmol/L，或三酰甘油(TG)≥2.26 mmol/L，或LDL-C≥4.14 mmol/L，或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)≤1.04 mmol/L。③彩色经颅多普勒超声检测颈动脉IMT≥0.8 mm。④本前瞻性研究通过了本院伦理委员会批准，获得病人知情同意并签署知情同意书，自愿参加。

排除标准：①甲状腺功能减退症、库欣综合征、骨髓瘤等引起的继发性高脂血症；②急性冠脉综合征；③充血性心力衰竭；④糖尿病，高血压；⑤大量饮酒、严重肝病及肝肾功能异常；⑥近期有出血倾向。选择2012年4月—2013年6月在我院门诊就诊的高脂血症病人103例，随机分为两组。研究组65例，其中男21例，女44例；年龄44岁～73岁(56.00岁±14.41岁)；身高152 cm～179 cm(155.15 cm±6.02 cm)；体重62 kg～87 kg(71.52 kg±6.88 kg)。对照组38例，其中男13例，女25例；年龄45岁～72岁(55.00岁±13.62岁)；身高150 cm～181 cm(156.11 cm±6.34 cm)；体重63 kg～88 kg(72.22 kg±6.59 kg)。两组病人在性别、年龄、身高、体重差异均无统计学意义(P>0.05)。

作者单位：1.河北省新乐市医院(河北新乐 050700)，E-mail：xlsyysy2014@163.com；2.河北省新乐市中医医院

1.2治疗方法入组前均停服其他降脂药物，并进行2周清洗期。研究组口服普罗布考片(商品名之乐，齐鲁制药有限公司)0.25 g，每日3次，瑞舒伐他汀钙(商品名托妥，南京正大天晴制药有限公司)10 mg，每晚1次；对照组仅口服瑞舒伐他汀钙10 mg，每晚1次。

1.3检测方法

1.3.1一氧化氮(NO)、内皮素(ET-1)测定治疗前、治疗3个月后、治疗6个月后分别清晨空腹抽血，采用酶法测定血脂，NO采用硝酸还原酶法测定，ET-1采用放免法测定，试剂盒均购自上海恒远生物科技有限公司，严格按照试剂盒操作要求进行检测。

1.3.2IMT测定用美国SEQUOIA512型彩色经颅多普勒超声，探头频率为7.5 MHz。探查双侧颈总动脉(CCA)、颈动脉分叉处(BIF)、颈内动脉起始处(ICA)、颈外动脉(ECA)，分别从纵向及横向扫查颈总动脉全程、颈内外动脉长轴及短轴切面，并在右侧颈动脉分叉近端下方1 cm处，于心室舒张期测量血管长轴切面最厚处为IMT，每次分别测量3个心动周期，取其平均值作为IMT，内膜局部隆起增厚(IMT>1.2 mm)为斑块形成。

2结果

2.1两组治疗前后血脂比较治疗前两组血脂比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗3个月后、6个月后研究组TG、TC、LDL-C水平明显低于对照组(P<0.05)，HDL-C治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1　两组治疗前后血脂水平比较(±s)　 mmol/L

2.2两组治疗前后NO、ET-1比较两组治疗前NO、ET-1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗3个月后、6个月后，研究组NO水平明显高于对照组(P<0.05)，ET-1水平明显低于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2　两组治疗前后ET-1、NO水平比较(±s)

2.3两组治疗前后IMT、斑块面积比较两组治疗前IMT、斑块面积比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗3个月后、6个月后，研究组IMT、斑块面积比对照组明显缩小(P<0.05)。详见表3。

表3　两组治疗前后IMT、斑块面积比较(±s)

2.4不良反应 两组病人治疗过程中均未出现肌痛，不良反应及副反应均较轻微，未做特殊处理，随着治疗时间的延长副反应逐渐减少甚至消失，未出现病例脱落情况，不良反应比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

表4　两组不良反应比较　例(%)

3讨论

动脉粥样硬化是一种内皮功能失调相关的炎症性疾病，其发生、发展与内皮功能、炎症因子及多种体液因素之间的相互作用有关，而内皮功能障碍是动脉粥样硬化的始动环节，同时动脉粥样硬化又可加重内皮功能失调，进一步发展成为动脉粥样硬化斑块，增加心脑血管疾病的风险[5]。血管内皮细胞能合成和释放一氧化氮、内皮素、血管紧张素、前列环素、血栓素A2等多种血管活性因子。NO能清除细胞内的氧自由基，抑制血小板聚集、黏附分子和内皮素的表达，保护血管内皮细胞，所以NO被称为抗动脉粥样硬化因子，是代表内皮功能障碍的重要的血清指标之一[6]。ET-1通过引起内皮细胞间黏附分子-1(ICAM-1)和血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)的表达，促进白细胞与黏附分子结合，形成牢固的黏附复合物损伤血管内皮和组织细胞[7]。

本研究显示，治疗3个月后、6个月后，两组病人TG、TC、LDL-C水平均较治疗前显著下降，不同程度达标，并且研究组TG、TC、LDL-C水平比对照组均明显下降，提示普罗布考联合瑞舒伐他汀调脂疗效明显优于单纯瑞舒伐他汀治疗，显著降低高脂血症病人的血脂水平，并且不增加他汀类药物剂量，避免了增加他汀类药物剂量降脂的不良反应。普罗布考抑制羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)活性和载脂蛋白B的合成，减少TG合成，抑制低密度脂蛋白(LDL)氧化修饰成氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)，促进HDL-C逆转运，降低 LDL-C，在细胞膜内清除自由基，阻止ox-LDL导致的细胞损伤，降低脂质氧化酶活性阻止细胞对LDL的氧化修饰，同时还能诱导内皮型一氧化氮合酶的表达及其活性，促进内皮细胞NO表达，从而改善内皮功能的作用[8]。瑞舒伐他汀钙属于HMG-CoA还原酶抑制剂，减少胆固醇合成，促进肝脏合成LDL受体，使血浆中游离的LDL大量被肝脏摄取并清除，降低周围血中TC和LDL-C水平，抑制LDL-C的氧化修饰，减少ox-LDL诱导的巨噬细胞增生及胆固醇酯的聚集，抑制泡沫细胞的形成，减轻动脉硬化和斑块的程度[9]。

研究表明HDL-C水平升高能明显降低动脉硬化的风险，但研究中发现两组病人HDL-C治疗前后无显著变化，这与先前的研究结果一致。普罗布考降脂的同时降低HDL-C水平，但并不降低TC的逆向转运，虽然HDL-C的总量有所下降，但是主要降低的是其中的胆固醇酯，对于HDL-C的总分子数变化很小，而且小颗粒的HDL分子数目增加了，同时还能诱导内皮型一氧化氮合酶的表达及其活性，促进内皮细胞NO表达改善血管内皮功能[10]。所以临床上常联合用药降血脂，降低和避免他汀类药物剂量增加带来的副反应。本研究证明普罗布考联合瑞舒伐他汀不仅能有效降脂，还能够稳定已经形成的斑块，抑制动脉粥样硬化的进程。

总之，对于高脂血症病人，降脂的同时一定要改善病人血管内皮功能，抑制炎症反应和抗动脉粥样硬化，降低心脑血管事件的发生。

参考文献：

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[3] 付晓丽，展倩丽，孟繁军，等.荷丹片联合瑞舒伐他汀钙对高脂血症患者颈动脉内膜中层厚度及血管内皮功能的影响[J].安徽中医学院学报，2013，32(5)：27-30.

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(本文编辑郭怀印)

(收稿日期：2015-05-08)

中图分类号：R589R259

文献标识码：B

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2015．18．024

文章编号：1672-1349(2015)18-2100-03