头颈部纤维母/肌纤维母细胞性肿瘤临床病理分析

胡春燕 王纾宜 朱莉 李诗敏 林岚 沙晓筱



·临床研究·

头颈部纤维母/肌纤维母细胞性肿瘤临床病理分析

胡春燕 王纾宜 朱莉 李诗敏 林岚 沙晓筱

目的 分析发生于头颈部起源于纤维母/肌纤维母细胞性肿瘤(FT/MFT)的临床病理、免疫表型及诊断与鉴别诊断。方法 应用光学显微镜和免疫组织化学标记对12例FT/MFT标本进行形态学观察并分析。结果 3例为良性瘤样病变(结节性筋膜炎)，3例为中间性病变(低度恶性肌纤维母细胞性肉瘤)，3例为恶性肿瘤(黏液纤维肉瘤)，另外3例无法分类，考虑纤维母/肌纤维母细胞增生性病变。结论 头颈部FT/MFT不多见，但不同肿瘤的生物学行为及预后存在较大差异，其诊断依赖于临床、病理和免疫组织化学三者结合。 (中国眼耳鼻喉科杂志，2015，15：189-193)

头颈部肿瘤；纤维母细胞；肌纤维母细胞；肿瘤；临床病理分析

原发于头颈部的纤维母/肌纤维母细胞性肿瘤(fibroblastic/myofibroblastic tumor, FT/MFT)非常少见，由于其特定的生长部位、组织形态及生长方式，临床上较容易混淆、误诊，已受到临床及病理医师的关注。本文收集2011～2014年间12例诊断为FT/MFT的病例，分析其临床病理特征、诊断标准及预后，进一步提高对头颈部FT/MFT的认识，减少临床误诊率。

1 资料与方法

1.1 资料 共12例病例，其中男性7例、女性5例；年龄18～72岁，平均48.5岁。病变发生部位：上颌窦3例、喉部4例、耳后2例、颈部1例、鼻中隔后端1例、面部1例。其中结节性筋膜炎3例、低度恶性肌纤维母细胞性肉瘤3例、黏液纤维肉瘤3例，无法分类3例，考虑纤维母/肌纤维母细胞增生性病变。12例病例具体情况详见表1。所有病理诊断均经专家核实。纤维母/肌纤维母细胞来源肿瘤分类依据2013年版世界卫生组织(WHO)软组织和骨肿瘤分类，包括良性、中间性和恶性病变三大类近50种病变，其中良性病变包括良性肿瘤和瘤样病变。

1.2 方法 标本经10%中性甲醛固定，石蜡包埋，4 μm厚切片及常规苏木素-伊红(hematoxylin eosin，HE)染色和免疫组织化学EnVision法染色。所用单克隆抗体细胞角蛋白(cyto-keratin, CK)，抗平滑肌抗体(anti-smooth muscle antibody, SMA)，S100，CD31，CD34，肌肉特异性肌动蛋白(muscle-specific actin, MSA)，CD68，Lyso，上皮膜抗原(epithelial membrane antigen, EMA)，Desmin，Syn，波形蛋白(vimentin, Vim)，Ki-67，MyoD1等均购自上海基因有限公司。

2 结果

2.1 一般资料 12例病例治疗及随访资料详见表1。

2.2 大体检查 良性瘤样病变均完整切除，直径 0.8～1.7 cm，切面灰白色，质地中等；2例中间性或低度恶性病变分别行部分喉、全喉切除术，另 1例行上颌窦活检术，送检组织块大小约1.5 cm×1.3 cm×0.5 cm，表面粗糙。恶性病变送检组织均破碎，蛋黄色、半透明，有黏滑感，部分有坏死，大小为2.8 cm×2.0 cm×1.5 cm～5.2 cm×4.5 cm×3.8 cm。不能分类的病变中，1例行全喉切除术，可见声门下区局部隆起，表面光滑，大小约2.0 cm×2.2 cm×1.2 cm，质地中等；1例声带活检绿豆大灰黄组织；1例发生于颈部，送检为条状组织，约2.0 cm×0.5 cm×0.4 cm，切面灰白，质地韧。

表1 12例FT/MFT病例治疗及随访资料

2.3 镜下检查 3例结节性筋膜炎，由大部分呈梭形或胖梭形的肌纤维母细胞组成，可见细胞致密区和稀疏区(黏液样)，细胞呈星状，形态和大小基本一致，无明显的多形性和异型性，其胞质淡染或呈淡红色，核染色质细致，可见小核仁，并可见核分裂象，但不见病理性核分裂象。增生的肌纤维母细胞多呈不规则的短束状或交织状排列，甚至可见囊性腔隙，似破羽毛样或破鱼网状。间质内常见外渗的红细胞和散在的淋巴细胞，但通常不见浆细胞；此外还可见席纹状排列，病变边缘处可呈浸润状，部分边界清晰(图1A)。

3例低度恶性肌纤维母细胞性肉瘤，镜下由成束的梭形细胞组成。低倍镜下瘤组织边界不清，细胞疏密相间分布。细胞密集区肿瘤细胞排列呈束状、席纹状，瘤细胞有一定异型性，高倍镜下肿瘤细胞可呈胖梭形，胞质红染，核深染，部分细胞核呈空泡状，核染色质粗且不均匀，有小核仁，核分裂象可见(每10个高倍视野中可见3～4个)。细胞疏松区肿瘤细胞稀少伴玻璃样及黏液变性，瘤细胞排列呈漩涡状或不规则状。局灶可见出血及肿瘤性坏死。肿瘤间质血管丰富，血管多为薄壁，管腔较小。与良性病变相比，细胞丰富，局部区域核有中度异形性，部分区域有明显异型性(图1B、图1C)。

3例黏液纤维肉瘤镜下由梭形细胞或星状细胞组成，细胞排列紊乱或呈条束状，间质黏液样，细胞异型性较大，核分裂象易见，部分区域还可见核深的多核性瘤细胞或畸形瘤细胞，瘤细胞沿血管排列倾向，并可见弧线形血管(图1D、图1E)。有的病例细胞呈上皮样，可见假脂肪母细胞。

另3例不能分类，考虑纤维母/肌纤维母细胞增生性病变，镜下纤维母细胞及肌纤维母细胞增生较显著，部分细胞有异形，核分裂象难以见到，Ki-67增殖指数不高，不具备上述病例的病理特征(图1F)。

2.4 免疫组织化学 结节性筋膜炎：Vim+,SMA+,MSA少量+,CD34血管+,CK-,DES-,Bcl-2-,S100-,Ki-67(5%～10%+),Lyso-/+。

低度恶性肌纤维母细胞性肉瘤：Vim+,SMA部分+,MSA+,Calponin+,CD34血管+,CK-,DES-,S100-,Ki-67(50%～70%+),Lyso-/+,ALK-,SYN-,CD56-。

黏液纤维肉瘤：Vim+，SMA-/+，MSA+,CD34血管+,CK-,DES-,S100-,Ki-67(50%～80%+),Lyso-,GFAP弱+,MyoD1-，CD68-,CD31-,CD34-。

不能分类纤维母/肌纤维母细胞增生性病变：Vim+,SMA少量+,MSA少量+,CD34血管+,CK-,DES-,S100-,Ki-67(50%+),Calponin+,Lyso-,GFAP弱+,MyoD1-,CD68-,CD31-,CD34-,VG呈红色,CHG-,Myogenin-,SYN-,NSE-。

以上详见图2。

图1. A.结节性筋膜炎(HE×10)；B.低度恶性肌纤维母细胞性肉瘤(HE×10)；C.低度恶性肌纤维母细胞性肉瘤(HE×20)；D.黏液纤维肉瘤(HE×10)；E.黏液纤维肉瘤(HE×20)；F.纤维母/肌纤维母细胞增生性病变

图2. A.结节性筋膜炎SMA(HE×10)；B.低度恶性肌纤维母细胞性肉瘤SMA、Ki-67(HE×20)；C.低度恶性肌纤维母细胞性肉瘤SMA、Ki-67(HE×10)；D.纤维母/肌纤维母细胞增生性病变Ki-67(HE×10)

3 讨论

3.1 肌纤维母细胞起源、形态及免疫表型 自1971年Gabbiani等[1]和Majno等[2]通过电子显微镜对肉芽组织的观察，首先提出了肌纤维母细胞以来，肌成纤维细胞就一直是一个充满争议的问题。目前认为该细胞可能起源于纤维母细胞、血管平滑肌细胞和血管周细胞或具有肌样特点的间叶细胞，广泛见于人体许多正常组织及炎症、损伤、修复的组织中。其涉及的病变主要有4种情况：①修复性改变，如喉癌术后间质反应、炎症间质肉芽组织增生等；②瘤样增生：如结节性筋膜炎、假血管瘤样间质增生等；③浸润或转移性癌的间质反应，如颈大块转移性肿瘤；④MFT，如肌纤维母细胞性肉瘤等。肌纤维母细胞的形态与细胞的活动周期有关，据文献报道，纤维母细胞受到刺激转变成活性纤维母细胞，然后转化为肌样纤维母细胞，进一步转变为肌纤维母细胞，是一群同时具有平滑肌和纤维母细胞特征的细胞。因此，组织形态学和超微结构上具有纤维母细胞和平滑肌细胞的双重特点。细胞通常比较大，呈星形、羽毛状,胞质丰富淡红,细胞边界不清,核长梭形,两端尖细。有的细胞为长梭形,呈波浪状，在丰富的胶原纤维间质中,呈交叉束状排列。此外，还有的呈胖梭形细胞,类似于纤维母细胞,体积较大，胞核呈椭圆形,染色质粗,空泡状,核仁大、嗜酸性，这是晚期肌纤维母细胞的形态,间质常有纤维化伴玻璃样变,胞质与周围胶原融合[3-4]。在免疫表型上，肌纤维母细胞大部分表达Vim和α-SMA。近年研究发现，肌纤维母细胞表达Calponin。本研究与之相符。最近也有研究[5]证实，少数肌纤维母细胞亦可有CK和CD34表达。

3.2 头颈部纤维母、肌纤维母细胞来源肿瘤分类与鉴别诊断[6]根据肿瘤的生物学行为主要分为三大类：①良性肿瘤和瘤样病变，如结节性筋膜炎、脂肪纤维瘤病、颈纤维瘤病，骨化性肌炎、项性纤维瘤、纤维错构瘤、纤维黏液瘤等；②中间性肿瘤，如炎性MFT、低度恶性肌纤维母细胞性肉瘤等；③恶性肿瘤，如成年型纤维肉瘤、黏液纤维肉瘤、低度恶性纤维黏液样肉瘤等。

肌纤维母细胞来源肿瘤广泛，良性、恶性、交界性皆有，一部分肿瘤还可以多次复发，从良性逐步发展到恶性的过程。一些多次复发的肿瘤，其恶性程度增加。本研究提示，诊断为交界性肿瘤或恶性肿瘤，结合其部位，预后存在较大差异，并且容易复发。其诊断与鉴别诊断尤其重要，主要依赖形态学和免疫组织化学[7]。我们还发现，SMA表达随着肿瘤的恶性程度增高而下降；当发展至高度恶性时，表达往往缺失，而Ki-67增殖指数增高，此时免疫组织化学在诊断上没有特异性。因此在诊断肌纤维母细胞来源恶性肿瘤时更应谨慎，需排除其他恶性肿瘤，如平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、恶性黑色素瘤等。由于肌纤维母细胞的形态介于纤维母细胞和平滑肌细胞之间,加之不同发育阶段的肌纤维母细胞具有不同的形态,光学显微镜下该类肿瘤形态复杂多样，诊断与鉴别诊断一直是临床病理医师的难点与重点，因此需结合病变部位、细胞大小及丰富程度、异型性、细胞生长的活跃程度、坏死及核分裂等多种因素综合做出诊断。此外，病理医师经常会碰到一些病变具有肌纤维母细胞分化，但不足以诊断为肿瘤或某一种明确的病变，将其归为不能分类，如肌纤维母细胞增生性病变可能因活检取材局限、细胞怪异或病变不典型期等各种因素，有待进一步观察随访。本研究中，其中1例考虑为纤维母细胞增生性病变患者，曾有多次活检病史，并高度倾向鳞癌；本次可能是原先肿瘤的间质反应，也可能是手术后炎症引起肉芽组织的反应，更不能排除是某一种肌纤维母细胞肿瘤的局部形态。因此对于这种现象，病理医师和临床医师需要加强沟通，严谨诊断。

总体而言，诊断头颈部FT/MFT主要归结于两方面：光学显微镜形态和免疫组织化学，即表现为梭形细胞肿瘤且免疫组织化学SMA通常阳性。然而，光学显微镜下表现为梭形细胞，发生在头颈部的梭形细胞肿瘤非常广泛，如神经鞘瘤、恶性周围神经鞘膜瘤、平滑肌肉瘤、纤维肉瘤、恶性黑色素瘤等，但其免疫组织化学有特异性，神经源性肿瘤S-100、神经纤维(NF)、CD56等标记阳性，平滑肌源性肿瘤其肌源性标记desmin阳性，纤维肉瘤没有特异的标记，一般仅Vim阳性，而SMA阴性，恶性黑色素瘤其HMB45、MelanA均为阳性。因此，FT/MFT的诊断也是一种排除性诊断。对于良恶性、中间性等的判断有赖于病理医师对形态学认识的经验，并结合Ki-67增殖指数等综合做出诊断。

3.3 预后与随访 本文3例结节性筋膜炎，切除后无复发，至今患者情况良好。低度恶性肌纤维母细胞性肉瘤一般呈惰性临床经过，通常表现为局部侵袭性生长，有较高的复发率，手术应尽可能完整切除。在Montgomery等[8]的系列报道中，4/9的低度恶性肌纤维母细胞肉瘤术后复发，甚至致死。本研究3例病例中，1例女性患者，发生于上颌窦，因肿块较大，侵及范围较广，结合患者年龄较大，无法实行肿瘤根治术，随后放疗30次，患者情况不佳，于1年后死亡，同时证实患者死因并非其他疾病所致；另2例发生于喉部的患者，分别做了全喉和部分喉切除术，目前患者情况良好。黏液纤维肉瘤临床应局部扩大切除，局部复发率为38%～60%。如1年内复发，则预后不佳，恶性程度可相应提高[9]。本文3例黏液纤维肉瘤患者，其中1例发生于上颌窦内的肿瘤因病灶较大，CT显示病灶充满上颌窦，伴广泛骨质破坏，约3.1 cm×3.4 cm×2.6 cm，无法完整切除，在外院行部分上颌骨切除术，术后患者情况不佳，因本病复发，于1年后死亡。另1例发生在上颌窦的女性患者行上颌骨大部分截除术，2年后复发1次，行肿瘤清除术，目前患者情况良好。此外，1例发生鼻中隔后端近颅底的男性患者行肿瘤清除术，至今1年没有复发，情况良好。本文显示，同一肿瘤生长部位及手术方式不同，其预后差别迥异。对于3例不能分类的肌纤维母细胞增生性病变患者，随访暂时无复发和进一步改变，还需进一步关注。

综上所述，纤维母、肌纤维母细胞来源的良性肿瘤或瘤样病变，临床切除即可；而对于中高级别及侵袭性肿瘤，应尽可能完整切除，术后密切随访以避免复发。

[1] Gabbiani G, Ryan GB, Majne G. Presence of modified fibroblasts in granulation tissue and their possible role in wound contraction[J]. Experientia，1971,27(5):549-550.

[2] Majno G, Gabbiani G, Hirschel BJ, et al. Contraction of granulation tissue in vitro: similarity to smooth muscle[J]. Science，1971, 173(3996): 548-550.

[3] Eyden B. Electron microscopy in the study of myofibroblastic lesions[J]. Semin Diagn Pathol,2003,20(1):13-24.

[4] 杨吉龙，王坚，朱雄增.肌纤维母细胞病理学研究进展[J].临床与实验病理学杂志,2005,20(4):480-484.

[5] Catteau X, Simon P, No⊇l JC. Myofibroblastic reaction is a common event in metastatic disease of breast carcinoma: a descriptive study[J]. Diagn Pathol, 2014,9(1):196.

[6] Hourani R, Taslakian B, Shabb NS, et al. Fibroblastic and myofibroblastic tumors of the head and neck: Comprehensive imaging-based review with pathologic correlation[J].Eur J Radiol,2015,84(2):250-260.

[7] 陈忠，黄海建，陈小岩.低度恶性肌纤维母细胞肉瘤8例临床病理分析[J].临床与实验病理学杂志,2012,28(9):987-990.

[8] Montgomery E, Goldblum JR, Fisher C. Myofibrosarcoma: a clinico-pathologic study[J]. Am J Surg Pathol,2001,25(2):219-228.

[9] Fukunaga M, Fukunaga N. Low-grade myxofibrosarcoma:progression in recurrence[J]. Pathol Int,1997,47(2/3):161-165.

(本文编辑 杨美琴)

Clinical and pathological analysis of the head and neck fibroblastic-myofibroblastic tumors

HU Chun-yan, WANG Shu-yi, ZHU Li, LI Shi-min, LIN Lan, SHA Xiao-xiao

Department of Pathology, Eye Ear Nose and Throat Hospital of Fudan University, Shanghai 200031, China

WANG Shu-yi, Email:wangshuyi@eent.shmu.edu.cn

Objective To analyze the clinicopathology, immunohistochemistry, diagnosis and differential diagnosis of the head and neck fibroblastic-myofibroblastic tumors(FT/MFT). Methods Microscopic observation and immunohistochemistry staining were used to study the pathological features of FT/MFT. Results Three cases were tumor-like benign lesion(nodular fasciitis); three cases were low-grade myofibroblastic sarcoma; three cases were malignant tumors(myxofibrosarcoma); and the other three cases were not classified tumors(considering fibroblastic-myofibroblastic proliferation lesion). Conclusions FT/MFT tumors of the head and neck are uncommon, and different types of tumors have different biological behaviors and the diagnosis mainly depends on clinical and pathological manifestation, together with immunohistochemistry. (Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2015,15:189-193)

Head and neck tumors; Fibroblast; Myofibroblast; Tumor; Clinicopathological analysis

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院病理科 上海 200031

王纾宜(Email：wangshuyi@eent.shmu.edu.cn)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.03.010

2014-12-23)