精神分裂症的治疗策略进展

曹　江

天津市安定医院　300222



精神分裂症的治疗策略进展

曹江

天津市安定医院300222

摘要精神分裂症会导致患者出现各种各样的症状，包括：阳性症状、阴性症状、认知症状及情感症状等。这些症状并不是都能被有效地治疗，甚至有些症状会在一些方面造成患者的功能缺陷。很多患者是由于阳性症状的出现及伴发的日常生活与社会功能损害而就诊的，因此阳性症状通常会被作为治疗的首要目标，治疗效果在大多数情况下是令人满意的。但是阴性症状与认知症状也许会持续很长时间，甚至当阳性症状经过治疗消失后，仍会持续存在。本文就近几年分裂症的药物与非药物治疗方面的进展做一综述。

关键词精神分裂症治疗进展

新的精神分裂症治疗策略应该更加关注阴性与认知症状的治疗，不但要注重药物选择，也要权衡非药物治疗的功效。在药物治疗方面很多学者都发表了自己的观点，有的认为应该坚持单一抗精神病药物治疗[1]，有的认为应该倾向多种药物的联合治疗[2]。

1目前的药物治疗策略

目前FDA批准的治疗分裂症药物主要集中于完全或部分拮抗多巴胺D2受体与五羟色胺2A受体的拮抗剂。但是这些药物通常会改善阳性症状，而对于持续的阴性与认知功能受损的治疗策略则可以尝试合并抗精神病药物或使用辅助药物。

1.1抗精神病药物联用一般来说，对于难治性分裂症与持续阴性或认知缺陷的患者会采用抗精神病药物的联用策略。一项综述发现[3]：20项关于抗精神病药物联用的随机对照试验结果中只有5项支持这种疗法。虽然一些研究表明这种疗法会轻度改善患者的阳性与阴性症状，但上述可能获得效益需要与产生的风险进行对比，即：副反应的发生率增加、药物费用增加、药物间的相互作用及依从性问题[4]。

1.2辅助药物(增效剂)已经有很多的(方法)药物与抗精神病药物合并治疗的随机对照试验，但是目前的证据尚不能充分的支持某一种药物合并治疗策略可以作为治疗阴性与认知症状的标准方法进行推广。令人鼓舞的是，在一项meta分析研究中[5]，分析了23项关于合并抗抑郁药物与合并安慰剂比较治疗阴性症状患者，发现合并抗抑郁药物可以达到中等程度的有效，但是目前没有一个权威机构或组织明确接受并支持这样的方法。而且，有超过50项合并增效剂治疗分裂症认知功能缺陷的随机对照研究，这些增效剂包括治疗阿尔茨海默病的药物、多动症药物及促醒剂；上述研究的结果均为阴性。然而有一项研究的疗效值得肯定的，对于患者阴性及认知症状有改善作用，这项试验中使用的增效剂是作用于谷氨酸受体的化合物[6]。

1.2.1谷氨酸受体：谷氨酸是中枢神经系统中分布最为广泛的兴奋性神经递质，这种神经递质与快速突触传递、神经可塑性、更高级的认知功能(如记忆)有关。谷氨酸的兴奋性可以引起脑内多巴胺释放的增加或减少。受影响的区域与分裂症的症状相关[7]。谷氨酸受体具有2种基本的亚型，促代谢型和离子型，分别分布于突触的不同部位，具有不同的功能及亚型。促代谢型谷氨酸受体，包含：G-蛋白、活化的磷脂酶C或腺苷酸环化酶抑制剂。具有3种分型，每一种都有自己的亚型：Ⅰ型(促代谢型谷氨酸1 和5)，Ⅱ型(促代谢型谷氨酸2和3)，Ⅲ型(促代谢型谷氨酸4，6，7，8) 离子型谷氨酸受体 即包含离子通道的受体，分为3个亚型，α-氨基羟甲基恶唑丙酸；红藻氨酸盐；N-甲基-D-天冬氨酸。所有3 种离子亚型受体均通过细胞膜可控制钠内流与钾外流，但是N-甲基-D-天冬氨酸受体也可以允许钙离子进入神经元。N-甲基-D-天冬氨酸受体若要发挥功能，则需要受体上不同位置的谷氨酸和甘氨酸的位点同时都进行结合，并且引起细胞膜的部分去极化。

分裂症的N-甲基-D-天冬氨酸受体功能减退假说可以解释该疾病出现阳性症状、阴性症状与认知症状的原因。这是因为谷氨酸神经元与释放多巴胺的神经元相连接。在正常的边缘叶区域多巴胺代谢途径中，谷氨酸神经元刺激γ-氨基酪酸(抑制性)的内在神经元，由此它像一个间接地闸门抑制多巴胺的释放，如果N-甲基-D-天冬氨酸的功能减退作用影响到GABA内神经元，那么其不能释放出足够的GABA(相当于闸门作用失效)，由此会导致导致多巴胺在边缘叶通路的过度释放，即出现分裂症的阳性症状。N-甲基-D-天冬氨酸的功能减退机制也可以解释分裂症的阳性与认知症状：在多巴胺中脑皮质通路中，皮层谷氨酸神经元对多巴胺神经元能够起到较强的兴奋作用(直接加速)，会导致神经回路中更多的多巴胺回到皮质区，特别是背外侧与腹内侧额叶皮质。如果这种较强的兴奋作用失效，即N-甲基-D-天冬氨酸功能减退(无加速)，那么就会导致皮层区域多巴胺不足，引起分裂症认知与阴性症状的出现[8]。总之，谷氨酸神经元是多巴胺神经元的上游神经元，如果直接连接会兴奋多巴胺神经元，但是谷氨酸神经元同样能通过对GABA神经元的影响(闸门作用)来抑制多巴胺释放，由此可能解释出分裂症阳性，阴性及认知症状产生的机理。

根据上述假说，我们可以研发一些谷氨酸递质为基础的治疗药物。基于大脑内谷氨酸与多巴胺神经递质的联系，这种药物会对所有现存的症状进行有效干预。虽然在研究时我们对促代谢型与离子型都进行了尝试，但是在药物研发方面我们还是以N-甲基-D-天冬氨酸受体为主。(1)甘氨酸及相关化合物：由于N-甲基-D-天冬氨酸受体需要谷氨酸与甘氨酸同时存在，一种可能的增加N-甲基-D-天冬氨酸受体活性的方法是增加甘氨酸的能力。治疗上的选择包括：给予甘氨酸或相关的化合物如右旋-丝氨酸或右旋环丝氨酸[9，10]。一项meta分析[11]显示抗精神病药物合并甘氨酸或右旋丝氨酸可以改善多方面的症状，但是合并右旋环丝氨酸的患者未出现改善。右旋丝氨酸无论合并利培酮，还是奥氮平都比对照组(安慰剂组)能显著改善阴性症状。肌氨酸合并抗精神病药物比合并安慰剂治疗可以改善多方面的症状，但是服用氯氮平的患者除外。另一种疗法的选择是提供外源性的甘氨酸或甘氨酸的类似物以增加内源性甘氨酸的有效性，这种方法需要通过甘氨酸再摄取泵的抑制来实现。甘氨酸转运蛋白1 型再摄取泵是突触内甘氨酸失活的主要途径。谷氨酸神经元是不能合成甘氨酸的，这就意味着谷氨酸神经元必须从甘氨酸神经元或神经胶质细胞那里获得甘氨酸。当上述提到的位于胶质细胞上的再摄取泵被抑制，就会使突触内谷氨酸增加，可以增加N-甲基-D-天冬氨酸受体的活性。GLYT1 泵抑制剂一种是天然的N-甲基-甘氨酸，或是肌氨酸。肌氨酸曾被作为单独治疗药物进行测试，可以缓解症状，副反应很小，特别是对于那些未使用过抗精神病药物的分裂症患者，疗效更值得肯定[12]。(2)甘氨酸再摄取抑制剂：Bitopertin (RG1678)是甘氨酸转运蛋白1 型再摄取泵的非竞争性抑制剂，目前已经在进行3 期临床试验。虽然在一项2 期的随机对照试验中[13]，服用bitopertin 10mg组患者的阴性症状改善百分比明显高于安慰剂组，但是在3期的试验中，上述试验所得出的初步结果并不能重复。3期研究是探索bitopertin对于那些症状控制较好的分裂症患者所产生的增效效果如何。

1.2.2其他正在研发的药物:Encenicline与以上提到的作用于谷氨酸神经递质系统的药物不同，它具有不同的作用机制。Encenicline是一种选择性的α7 烟碱型乙酰胆碱(N-A7A)受体激动剂。其受体分布于与认知相关的(注意，长时与工作记忆)的脑区。一项为期82d，2期试验是分别给予稳定期分裂症患者0.3mg/d和1mg/d 的Encenicline 以测试其对认知功能的影响。结果两个剂量组在认知，临床功能与阴性症状方面都有所改善[14]。

2非药物治疗策略

2.1重复经颅磁刺激(repetitive transeranial mageticstimulation，rTMS)rTMS是在TMS基础上发展的一种无创、无痛治疗方法，通过改变大脑皮质兴奋性调节大脑皮质功能[15]。rTMS已用于治疗多种精神疾病。有研究证明rTMS辅助治疗精神分裂症的阳性症状、阴性症状、认知功能障碍均有效[16]。Mogg等[17]，采用高频rTMS刺激精神分裂症患者左前额叶背外侧皮质(10Hz，10trains，刺激10s，间隔50s，110%运动阈值)，结果显示，研究组患者在言语学习测验中的延迟回忆较对照组明显好转，表明rTMS能改善精神分裂症患者的部分认知功能。Guse等[18]对1999-2009年的相关文献做了荟萃分析，将磁刺激部位为左前额叶背外侧皮质的临床研究进行了统一分析后，治疗频率采用10、15、20Hz，治疗强度为80%～110%运动阈值，rTMS治疗次数为10～15次，这有可能改善其认知功能。

2.2其他的非药物疗法认知矫正治疗、综合康复训练等也可以作为一种选择，但是这些方法受医疗人员专业水平及相关设施的制约因素较多，在此就不进行详细的回顾了。

综上所述，对于如何有效治疗分裂症患者的各类型症状，特别是阴性与认知症状还有很多地方需要研究。一些策略包括抗精神病药物联合应用与抗精神病药物合并辅助药物的实际临床应用结果不是很令人满意的。NMDA受体功能低下的假说，使我们关注了谷氨酸系统对于多巴胺的影响，由此我们可以对于分裂症患者出现阳性、阴性与认知的症状进行解释。一些不同于以往抗精神病药物的新型药物正在被积极研发中。同时，一些非药物疗法如：重复经颅磁刺激、认知矫正治疗、综合康复训练等也值得我们进行更加系统、深入的研究。

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(编辑雅文)

收稿日期2015-01-14

中图分类号：R749.3

文献标识码：A

文章编号：1001-7585(2015)17-2297-03