冷冻消融治疗小肾癌的疗效及其影响因素的研究进展

黄立群 综述，齐 隽 审校

(1.上海交通大学医学院附属新华医院泌尿外科，上海 200092;2.上海交通大学，上海 200025)

·综 述·

冷冻消融治疗小肾癌的疗效及其影响因素的研究进展

黄立群1,2综述，齐 隽1,2审校

(1.上海交通大学医学院附属新华医院泌尿外科，上海 200092;2.上海交通大学，上海 200025)

随着影像学技术的广泛应用，小肾癌的检出率逐年上升，治疗也更倾向于保留肾单位手术。冷冻消融作为保留肾单位手术的一种，其安全有效性也经过了大量的研究证明，并且具有并发症率低、住院时间短、恢复快等优点。本文就冷冻消融对小肾癌的中长期随访疗效及影响因素进行综述。

冷冻消融；肾肿瘤；疗效；并发症；影响因素

肾癌是肾脏最常见的恶性肿瘤，约占肾脏肿瘤的80%，占成人恶性肿瘤的2%～3%[1]。2014年美国估计肾癌新发病例达到63 920例，占所有癌症的3.8%，预计13 860人死于肾癌，占所有癌症的2.4%[2]，并且由于影像技术的发展，大约70%的新发肾肿瘤为小肾癌(small renal masses，SRMs)，特征符合美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)临床分期T1a期的肾肿瘤。目前美国泌尿协会(American Urological Association，AUA)指南明确指出肾脏部分切除术为治疗SRMs的金标准[3]。但是对于中央型肾肿瘤手术存在很大难度的、解剖性或功能性的孤立肾、高龄多病无法耐受手术的可以考虑冷冻消融术、射频消融术(radiofrequency ablation，RFA)等微创的方法。冷冻消融术作为现阶段研究较为深入的一种消融治疗，通过较多的中长期随访数据分析发现，它是一种可以用于小肾癌治疗的方法，不仅安全有效，而且相比于开放性手术或者腹腔镜肾部分切除术(laparoscopic partial nephrectomy，LPN)，具有能保留更多的肾单位、术后并发症发生率低、住院时间短、恢复快的优点。虽然目前尚不能得出冷冻治疗可以作为不适合手术患者的替代治疗这一结论，但发展前景可观。为了科学客观的评估冷冻消融治疗的疗效及其影响因素，我们复习回顾了近年来的在国内外公开发表的相关文献，对冷冻消融在有选择的患者中治疗小肾癌的疗效及影响因素进行分析总结。

1 冷冻消融方法及评估标准

冷冻消融术是一种利用氩氦冷冻系统快速冷冻及解冻的原理来杀伤肿瘤细胞的微创消融技术。目前主要有腹腔镜冷冻消融术(laparoscopic cryoablation，LCA)及经皮穿刺冷冻消融术(percutaneous cryoablation，PCA)两种。LCA根据肿瘤在肾脏腹侧或背侧选择经腹膜或经后腹膜入路，分别采用60°卧位或健侧卧位，全身麻醉下进行腹腔镜下肾脏游离，切除肾周脂肪，超声评估肿瘤形状及大小并进行肿瘤活检(17 g活检针2～3针活检)。然后根据肿瘤的形状大小进行17 g探针布置，深达肿瘤内缘，迅速冷冻10 min，使肿瘤边缘温度低于-25℃，后复温解冻5～8 min，冻融循环两次，且使冰球超出肿瘤边缘1 cm以上。第二次复温解冻后，缓慢退针，完成整个消融过程[4-5]。而PCA则一般在俯卧倾斜体位，在全麻下或者腰麻下进行，需要在影像学引导(B超、CT、MRI)下穿刺进针(17 G，1.47 mm)，冻融操作同LCA[6-7]。

无论LCA还是PCA，术前可进行活检评价肿瘤，而术后疗效评价一般均通过术后两周的CT或者MRI等影像学扫描，以冷冻区域无强化作为手术成功的标准，并在术后3、6、12月等更长时间进行影像学随访。

2 冷冻消融临床疗效的中长期随访

冷冻消融技术在肾肿瘤的治疗应用上现已较为成熟，近期效果上肿瘤能得到很好的控制，很多文献均有报道。而最近也有一些文献通过对中长期随访肾肿瘤患者中进行冷冻消融治疗的数据进行分析，发现不仅近期疗效很好，在中长期疗效随访中也能达到较高的肿瘤特异生存率。

对于LCA疗效随访，早在2005年GILL等对于56例LCA术后随访3年，肿瘤特异生存率达到98%。在2010年时，GUAZZONI等[4]关于T1a期肿瘤行腹腔镜冷冻消融术后8年随访的报道，在平均随访5年的44例肾细胞癌(renal cell carcinoma，RCC)患者中，肿瘤特异生存率为100%，总生存率为93.2%。同样的，ARON等[5]也对80例LCA患者进行了5～11年的随访，肿瘤平均直径2.3 cm，5年肿瘤特异生存率为92%，10年肿瘤特异生存率为83%。

而对于PCA的疗效随访，BREEN等[6]对147例PCA病例进行回顾性分析，术后2周影像学随访作为治疗成功的标准，总的成功率为97.6%。并通过平均20.1个月的随访，仅有1例发生意料以外的局部复发，证明PCA是安全有效的治疗方案。这也验证了KIM等[7]对PCA疗效的评价。

冷冻消融术另一个重要优势在于能保留较多正常的肾实质，这一点对于小肾癌合并慢性肾功能不全甚至独肾的患者尤为重要。TSIVIAN等[8]通过对67例LCA术后的患者进行2年的随访发现他们的慢性肾功能等级没有显著的变化。TANAGHO等[9]随访76个月后发现LCA术后患者相比术前估计肾小球滤过率estimated glomerular filtration rate，eGFR)并无显著差异，患者均有稳定的肾小球率过滤，肾功能有较好的保留。

从上述研究中我们可以看出，冷冻消融术在一些经过选择的患者上明显达到了理想的治疗效果。LCA作为腹腔镜保留肾单位手术的一种，与LPN相比，手术时间更短、失血量更少、住院时间更短、并发症发生率更低。虽然局部复发率上相对较高(相对风险系数7.45～9.39)，但是在肿瘤远期进展上并没有显著差异，也证明了LCA是一种安全有效的治疗手段[10-11]。而冷冻消融与其他消融手段，如射频消融术、微波消融术、高强度聚焦超声等相比，均能对肿瘤有较好的控制，而冷冻消融术表现出更好的手术风险控制，术中疼痛感更轻，出血量更少，术后并发症更低等优点[12-18]。

3 冷冻消融术并发症以及预防处理

在所有的肾肿瘤微创治疗手术中，冷冻消融因其并发症发生率最低，手术风险控制最好而得以广泛应用。

随着冷冻技术的发展，微小探针(17 g探针,外径1.47 mm)的研发，氩氦冷冻系统的应用，使得术中并发症可以较好地控制并保持原有疗效。SIDANA等[19]根据Clavien分级统计162例行冷冻消融治疗患者的并发症情况，总的并发症发生率为23.5%，其中最常见的是腰部疼痛，其次为肾周血肿和心血管系统并发症。多因素分析中，肾周血肿的发生主要与肿瘤大小、冷冻探针数量和机体凝血功能有关，心血管系统并发症主要在开放性手术冷冻治疗肾上极肿瘤时常见，这在手术时需要注意。另外还有7例呼吸系统并发症，与患者年龄及肿瘤大小有关，对于高龄患者，术后需要注意患者护理及常规疾病预防。同样的TSIVIAN等[20]也发现LCA与PCA并发症发生率分别为13.9%和21.1%，严重并发症(3～4级)发生率为3.6%，其中PCA组以Clavien分级1～2级并发症为主，以腰部疼痛多见，还有轻度肾周血肿、术后血尿、气胸、肾肠瘘、肠梗阻等。LCA组以分级3～4级并发症为主，有肾周脓肿、尿瘘、出血、术后心梗等。以上并发症均能通过对症处理后解决。

除了以上报道中的并发症，还有较少见的并发症，比如后腹膜脓肿和十二指肠-输尿管瘘[5]，通过脓肿引流及放置肾造口管处理；肾盂输尿管连接处梗阻[4]通过腔内镜治疗；术后自发性气胸[6]，通过放置胸腔引流管处理；肾盂肾盏损伤，需要临时放置输尿管支架[6]。

至于并发症的预防，目前主要通过术前积极评估患者手术风险，纠正原有系统性疾病，术中改进手术技术并小心操作，影像学技术严格监控探针放置位置及冰球范围，术后积极护理等进一步降低并发症的发生率。

4 影响冷冻消融疗效及术后并发症的因素

4.1 技术因素因为冷冻消融治疗是一种相对新颖的治疗方案，对于如何达到最有效的消融结果，几乎没有一个统一的技术标准。而且一些参数的设定也会根据肿瘤的位置、大小、形状等等因素来调整，因此，为了达到更好的肿瘤杀伤效果、更低的并发症风险、更短的手术时间、更少的出血量，我们需要更多的研究及实验来形成一个技术标准。

4.1.1 探针布置 大多数学者认为术中需要使用1根或者多根探针以形成超出肿瘤边界1 cm以上的冰球，以此保证肿瘤组织的完全坏死[21]，而决定冰冻探针的数目及大小一般根据肿瘤的大小及形态。虽然较大的探针可以产生更大的冰球，更多的探针能覆盖所有肿瘤区域，达到更好的冰冻消融效果，但是冷冻探针穿刺肯定会损伤肾皮质及被膜，因此出血风险性与探针的数目与大小成正比，在术前计划时要尽可能的减少冷冻探针数和使用细探针。

目前也有学者就这一问题进行了一系列研究，探针也越做越小，从直径3.4 mm到1.47 mm。很多学者认为多根小探针的联合使用，比单根探针能达到更好的消融效果，而且薄壁组织破裂风险及术后出血的风险更低。YOUNG等[22]在动物模型中发现三根探针联合使用达到了协同作用，冷冻损伤区域比单根探针三次冰冻达到的区域更大。MAGALOV等[23]发现额外增加的探针可以在三个方向上拓展等温线，这也给多根探针的协同作用找到了证据。不过SIDANA等[19]发现冷冻探针的数目与肾周血肿的发生率呈正相关。因此，笔者认为探针的数目选择上应该在保证覆盖所有肿瘤范围内尽可能少的探针数目。有学者提出过正确的探针布置需要使每根包含至少5 mm的组织边缘，超声检测冰球覆盖肿瘤边缘1 cm以外[24]。甚至有学者尝试过采用6根超细探针环状排列置入肿瘤，再行2次冻融周期，也能达到较好的消融效果[25]。

4.1.2 冷冻速率、最低温度及冻融循环 冷冻消融中的组织破坏效率主要取决于冷冻速率、最低温度及冻融循环的次数。其中最低温度以及保持时间最为重要。正常组织冷冻到-20℃引发细胞凋亡导致细胞瞬间死亡，而肿瘤细胞，特别是肾细胞癌细胞，更耐低温。只有将肿瘤冷冻到-40℃才能保证所有癌细胞都死亡[26]。而细胞损伤的本质及范围取决于冷冻速率。组织降温速率达到100 ℃/h时能引发细胞质结晶，细胞内的冰晶能破坏细胞器及细胞内间隔达到杀灭肿瘤细胞的作用[27]。TATSUTANI等[28]认为冷冻速率≥25℃/min，探针中央的最低温度≤-190℃，冻融循环两次, 可以达到最佳的冷冻效果。当然目前的技术上，研发出来的氩-氦刀[29]完全能满足最低温度及冷冻速率的问题。

有学者进行动物实验表明采用冷冻加复温解冻循环比单纯冷冻形成的坏死区域大[30]。因为冻融循环能使渗透、重结晶作用时间更长，延长了氧化应激作用，以及延长冰晶生长时间来达到效果。因此目前CA操作一般都实行两个冻融周期[31-32]，再次的冰冻融化循环且复温解冻速率不超过20℃/min，使细胞死亡达到最大化，达到最好的肿瘤杀伤效果[33]。

4.1.3 入路选择 冷冻消融治疗肾肿瘤目前应用的主要有两种入路途径:LCA和PCA。开放性冰冻消融已逐渐被淘汰。当然新型技术的出现，经单孔腹腔镜冷冻消融和经自然腔道途径冷冻消融手术目前还处于探索阶段[34]。

入路的选择直接关系到手术的难易程度以及患者的耐受程度。其中肿瘤的位置是考虑LCA还是PCA的最主要因素。经腹腔镜途径手术创伤较经皮入路大，但因在直视下操作，具有治疗较彻底及消融范围可控的优点。有学者分析后认为经腹腔镜下冷冻消融术的再次治疗率比经皮穿刺冷冻消融术低，但主要并发症的发生率高于经皮穿刺冷冻消融术[35-36]。不过DERWEESH等[37]和MUEs等[38]的研究表明腹腔镜或经皮冷冻治疗疗效没有明显不同。他们认为肿瘤位于肾腹侧对经皮冰冻消融带来更大的难度，因此腹腔镜冷冻治疗适合于肾腹侧肿瘤而经皮冷冻治疗更适合于肾背侧肿瘤。综上所述，笔者认为在无明确有说服力的证据之前，肿瘤位置还是决定入路选择的最重要指标。

4.2 患者因素

4.2.1 RENAL评分 RENAL评分(Radius/Exophytic/Nearness to collecting system/Anterior/Location，半径/外生/贴近集合系统/前部/位置)[39]是用来用来评价肾肿瘤的解剖学评分系统，由半径(R)、内生型/外生型(E)、与集合系统的距离(N)、前面/后面(A)、肿瘤位置(L)组成。目前已在肾部分切除的术前评价以及术后疗效和并发症的预测上应用较为广泛[39-40]。而最近的研究中也发现它与CA的疗效和术后并发症有关。SISUL等[41]通过平均36个月随访，发现RENAL评分的升高与冷冻消融术后并发症的发展有关(OR=1.37，P=0.025)。SCHMIT等[42]也确认了RENAL评分系统对于预测肿瘤学疗效以及预测术后并发症的作用。并发现RENAL评分与局部治疗失败以及局部并发症的发生显著相关。其中肿瘤大小(R)是术后出血的一个相关因素。ATWELL等[43]回顾性的分析了311例PRC治疗病例，发现肿瘤大小每增加1 cm，出血风险的可能性就增加2.04(OR2.04，P<0.001)。另外还有很多研究均发现肿瘤大小及肿瘤外生型生长是冷冻消融疗效及术后并发症的预测因子[44-47]。

综上所述，RENAL评分在冷冻消融的应用上具有很重要的价值，在术前评价患者、选择术式以及告知患者等等方面都具有很重要的作用。

4.2.2 肥胖因素 肿瘤到皮肤的距离直接关系到经皮穿刺冷冻消融的手术难易程度。BLUTE等[44]对139例经PCA治疗患者疗效进行了多因素分析，发现皮肤到肿瘤的距离越远，治疗的失败可能性就越大。这可能与术者的操作技术有关，距离越远，术者精确定位的难度增加，影像学引导方式的成像难度增加，术中对于冰冻球的范围监控也就越难。但是也有学者[48]在肥胖患者的冷冻消融治疗中发现，虽然肥胖给PCA带来了技术上的挑战，但是在主要并发症与肿瘤学疗效上与一般患者相比并无显著差异。

因此肿瘤到皮肤的距离是否可以作为一个预测冷冻消融预后及并发症的一个因子仍然需要进一步的研究，需要临床随机对照或者多因素系统分析来得出结论。

5 目前存在的问题

5.1 冷冻消融术前是否需要穿刺活检小肾癌的穿刺活检目前仍有存在一定的争议，特别是当CT以及MRI检查能对肿瘤进行较好的术前评估时。虽然很多争论表示活检的结果不太可能去改变对患者的处理方法，但是另外一些学者也表示消融术前活检具有很多优势，比如如果活检结果为良性的话，密切随访观察可能是更好的选择。在一项冷冻消融的报道中，有37%的进行消融的肾肿瘤经过消融前活检诊断为良性嗜酸细胞瘤或者乏脂血管平滑肌瘤[49]。这就意味着很大一部分患者如果不做消融前活检，会经历不必要的消融前评估、麻醉以及消融。但是如果穿刺活检结果为阴性，临床及影像学均有恶性表现时，只能根据临床上医师怀疑的程度以及随访时影像学上肿瘤的大小有所改变，来决定是否需要再次活检。因此，在术前是否需要活检，仍然是需要根据临床医生的经验及各种结果来综合判断。

5.2 复发的标准及判断冷冻消融术目前另外一个主要的问题是手术治疗有效的标准尚未明确。文献中也没有统一的标准定义冷冻消融术后肿瘤的复发。很多学者广泛将影像学检查无强化定义为肿瘤治疗有效，术后复查影像学肿瘤区域有强化为复发。但是有研究表示术后肿瘤区域虽然没有增强，但是仍有可能活检检测出残留的肿瘤细胞。也有学者提出结合影像学和病理诊断制定新的标准。因此，是否将影像学检查作为验证手术疗效的标准，或者说是否需要术后对于手术区域活检来确认疗效，这仍然是值得探讨的。

6 结 语

不可否认，外科手术仍然是当今肾肿瘤主要治疗方法，然而，冷冻治疗至少在不亚于外科手术效果的循证医学证据基础上，为不能耐受手术的老年、独肾、多发肿瘤患者或希望获得微创治疗患者提供了一个新的、理想的选择，在我国具有广泛的现实意义。但是，缺乏临床随机对照研究以及大样本的长期随访数据，这对于冷冻消融的推广带来了很大的障碍。这也是目前迫切需要解决的问题。

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(编辑 何宏灵)

2014-08-21

2014-11-05

齐隽，主任医师，教授，博士生导师.E-mail:jasonqi@sh163.net

黄立群(1988-)，男(汉族)，博士研究生在读.研究方向：肾肿瘤治疗及基础研究.E-mail:bengyuyaohlq@126.com

R737.1

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015-02-019