培美曲塞治疗非小细胞肺癌及其脑转移的临床研究



培美曲塞治疗非小细胞肺癌及其脑转移的临床研究

作者单位:650031 昆明，昆明医科大学成都军区昆明总医院临床学院

赵送会(综述)，陈宏(审校)

[关键词]非小细胞肺癌；培美曲塞；化学治疗；脑转移

肺癌是目前最常见的恶性肿瘤之一，临床分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。70%的NSCLC患者确诊时已属中晚期而无手术机会，以化疗为主的综合治疗有一定的疗效，特别是以铂类为基础的联合化疗，延长了中晚期NSCLC患者的生存时间，但总体效果不尽人意。培美曲塞二钠(pemetrexed disodium，PMD)是一种人工合成的多靶点抗代谢类抗癌药物[1-3]，通过抑制叶酸代谢过程中的胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶活性，使嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物合成减少而影响肿瘤细胞DNA合成，达到抑制肿瘤细胞增殖的作用[4]。通过前期的临床研究，已经确定了PMD在NSCLC一线、二线和维持治疗中的地位。笔者对近年来PMD在NSCLC及其脑转移治疗中的临床研究进展进行综述。

1培美曲塞在NSCLC一线治疗中的应用

JMDB研究显示了培美曲塞在NSCLC治疗中的优势[5]，尤其是对于病理类型为非鳞癌的患者，之后培美曲塞被FDA批准为非鳞癌NSCLC的一线治疗。随后越来越多的临床试验不断证实培美曲塞具有较好疗效，且毒副反应轻的优点。近期的一项Ⅱ期研究表明，对于局部晚期NSCLC，培美曲塞联合铂类能取得很好的临床疗效，甚至优于其他含铂治疗方案，尤其是对于肺腺癌的患者[6]。该研究显示培美曲塞组的中位疾病无进展生存时间(mPFS)为6.0个月，中位总生存时间(mOS)为11.7个月，1年生存率为47.5%，客观缓解率为32.3%，相关的药物不良反应也较已知的文献报道低。进行一项临床试验了解培美曲塞在中国患者中的疗效，结果表明：mPFS为6.79个月，mOS为11.67个月[7]。该试验还证实，PS 0~1分比PS 2~3分的患者有更长的mPFS，mPFS分别为7.07个月和2.94个月(P<0.01)；不吸烟患者较吸烟患者有较长的mPFS，分别为7.67个月和5.89个月(P<0.01)。

大多数的临床研究都是针对PS评分≤1的患者，Zukin等[8]进行一项Ⅲ期研究，比较培美曲塞单药和培美曲塞联合卡铂在PS=2分患者中的疗效，主要研究终点为总生存时间。结果表明，单药组和联合组mOS分别为5.3个月和9.3个月，反应率分别为10.3%和23.8%(P<0.05)，mPFS分别为2.8个月和5.8个月(P<0.01)，提示培美曲塞联合铂类可作为PS=2分的NSCLC一线治疗方案，其疗效优于单药化疗。

同步放化疗目前是初治的局部晚期NSCLC的标准治疗模式。Gadgeel等[9]报道一项Ⅱ期研究，培美曲塞联合顺铂3周方案化疗3个周期，同步行胸部放疗，后以多西他赛巩固治疗3个周期。结果表明，mOS为34个月，1年生存率为66%。由此可以看出，培美曲塞联合放疗对于局部进展的NSCLC不失为一个好的选择。

2培美曲塞在NSCLC二线治疗中的应用

基于JMEI研究[10]，培美曲塞被FDA批准单药治疗应用于曾接受过以铂类为基础一线化疗后的局部进展或转移性NSCLC的二线治疗，随后又将其治疗范围规范为非鳞癌的NSCLC。JMID研究是考虑到种族影响在中国患者中进行的一项研究[11]，结果表明：培美曲塞组对比多西他赛组，mPFS分别为3.1个月和2.8个月，客观缓解率(ORR)分别为9.6%和4.1%；后续的组织学分析表明，培美曲塞组在肺腺癌中有更长的中位OS和PFS，以及更高的ORR。

培美曲塞联合靶向药物的疗效如何，Lee等[12]进行一项研究，比较培美曲塞联合厄罗替尼和这两个药分别单药进行二线治疗NSCLC的临床疗效，主要研究终点是mPFS。结果表明，培美曲塞联合厄洛替尼组mPFS较厄罗替尼、培美曲塞单药组有很大的提高，mPFS分别是7.4个月、3.8个月和4.4个月，显示培美曲塞联合靶向治疗在二线治疗中较单药具有一定的优势。2012年ASCO会议上报道的SELECT研究，旨在探究对含铂化疗失败的复发或进展的NSCLC患者，进行二线多西他赛或培美曲塞治疗加入西妥昔单抗是否能延长患者的mPFS。该试验没有取得阳性结果，二线治疗中多西他赛或培美曲塞加入西妥昔单抗并不能改善患者的疗效。贝伐单抗是一种血管生成因子抑制剂，与很多的化疗药物具有临床协同作用。Adjei等[13]的临床研究分析培美曲塞联合贝伐单抗的二线治疗的疗效，结果显示两者联合的mOS和mPFS分别为8.6个月和4.0个月。该研究还对入组患者的基因型进行分析，6号外显子SLC19A1(2522)C到T的多态性与mPFS相关(P<0.01)，而IVS1(1307)C到T的多态性与mOS相关(P<0.01)。该研究提出了培美曲塞联合贝伐单抗的疗效和毒性预测需要基因多态性分析，但需进一步的大宗药物基因研究。

3培美曲塞在NSCLC维持治疗中的应用

近年来维持治疗受到肿瘤学者越来越多的关注，它是对一线治疗结束后，对无疾病进展的患者进行维持巩固治疗。JMEN研究旨在比较最佳支持治疗联合培美曲塞维持治疗或安慰剂之间的疗效，主要研究终点为mPFS[14]。结果显示，培美曲塞组较安慰剂组mPFS明显延长，分别为4.0个月和2.0个月，两组的mOS分别为13.4个月和10.6个月。研究还发现非鳞癌患者有更长的mPFS和mOS。基于此项研究，培美曲塞被FDA批准用于局部晚期或者转移性非鳞NSCLC 4个周期一线含铂化疗后的维持治疗。随后的PARAMOUNT研究对培美曲塞和安慰剂在局部进展期NSCLC维持治疗中的疗效进行试验[15]，结果显示：培美曲塞较安慰剂能显著降低疾病进展的风险(P<0.01)，提高患者的mPFS，分别为4.1个月和2.8个月，药物相关的3/4级血液学不良事件，培美曲塞组高于安慰剂组(P<0.01)。该研究之后进一步得出培美曲塞维持治疗组患者的mOS达到13.9个月，而安慰剂组仅为11.0个月(P<0.05)。H3E-MC-JMEN研究是一项关于培美曲塞维持治疗在NSCLC生存质量方面的Ⅲ期临床研究[16]，结果表明：除引起轻微的食欲下降外，在无其他很高的毒性反应率的情况下，培美曲塞能够显著地推迟疼痛和咯血症状的出现，并延缓病情恶化，从而在总生存的提高上显示出了比较高的临床获益。

AVAPERL研究将一线治疗后缓解或稳定的患者随机分为贝伐单抗(7.5 mg/kg)加或者不加培美曲塞维持治疗[17]，结果显示：贝伐单抗联合培美曲塞维持治疗组较单药有更长的mPFS，分别是7.4个月和3.7个月(P<0.01)；mOS从一线诱导开始，单药维持组为15.7个月，而联合组截止到随访时还没有达到。说明贝伐单抗联合培美曲塞维持治疗较贝伐单抗单药可以使患者在mPFS上显著获益。抗肿瘤血管生成药物的引入，也为NSCLC维持治疗药物选择上提供了新思路。

4培美曲塞在NSCLC脑转移患者中的应用

脑转移是NSCLC的一个常见且严重的并发症，它常伴有神经系统和认知功能障碍的发生[18]。由于血脑屏障的作用，限制了很多大分子化疗药物的应用，故预后较差。有研究表明，培美曲塞对于血脑屏障的渗透浓度比甲氨蝶呤要稍高[19]。一项研究表明，培美曲塞治疗脑转移的NSCLC临床获益达69%，颅内转移病灶的反应率为28.2%[20]。两个随机的Ⅲ期临床试验表明[21]，以培美曲塞为基础的治疗组脑部转移的复发率与非培美曲塞组相比，分别为3.2%和6.6%(P<0.01)，试验还表明培美曲塞组较对照组也表现出一个低的脑部转移率，且脑转移较其他部位转移的预后更差，mOS分别为7.4个月和11.1个月(P<0.01)，这表明脑转移是一个很重要的预后因素，而培美曲塞可降低脑转移的发生。

对于脑转移的患者，全脑照射治疗也是一个标准的治疗方式。近年的一些研究也表明，其与化疗或EGFR-TKIs联合治疗肺癌脑转移能够提高疗效[22-24]。前期的一些临床研究表明，低剂量放疗具有化疗增敏作用，从而提高化疗疗效。Dinglin等[25]观察培美曲塞和顺铂联合全脑放疗(30 Gy/10F/12 d)在肺腺癌脑转移患者中的疗效，结果显示，颅内和颅外客观反应率分别为68.3%和34.1%，mPFS为10.6个月，mOS为12.6个月。该研究显示出好的临床疗效，这可能与入组患者全部为腺癌以及放化疗联合治疗等因素相关。目前培美曲塞联合放疗在NSCLC脑转移患者中进行的研究还比较少，基于其相对较好的临床疗效，更多的临床试验尤其是Ⅲ期的临床研究是非常有必要的。

5小结

培美曲塞在NSCLC及其脑转移患者的治疗中取得很好的效果，尤其是对于非鳞癌的NSCLC，在一定程度上优于其他第三代抗肿瘤药物，且不良反应相对较轻。其最主要的毒性反应为骨髓抑制、皮肤和胃肠道反应。在补充叶酸、维生素B12、激素及预防性处理后，这些毒性反应的发生率明显降低。虽然培美曲塞在NSCLC的治疗中取得了相对可观的疗效，但对于肺癌患者来说，总的生存率仍然很低，还有一些问题值得进一步研究，如化疗与放疗、靶向药物的联用以及给药顺序、剂量等，如何得出最佳的组合方式，尽可能地使患者取得最大的生存获益，是人们需要重视的问题，同时还应注意患者个体化的差异，个体化治疗是未来肿瘤治疗的研究方向。

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(收稿日期:2014-10-08)

文章编号1004-0188(2015)01-0105-03

doi:10.3969/j.issn.1004-0188.2015.01.045

中图分类号R 734.2

文献标识码A

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