左西孟旦治疗老年慢性心力衰竭的效果与安全性评价

郝国贞，高恒波，范卫泽，杨静静，汪雁博，姜云发，谷新顺，傅向华



·论著·

左西孟旦治疗老年慢性心力衰竭的效果与安全性评价

郝国贞，高恒波，范卫泽，杨静静，汪雁博，姜云发，谷新顺，傅向华

目的 评价老年慢性心力衰竭(CHF)患者应用左西孟旦治疗的效果及安全性。方法 选取2012年9月—2013年12月于河北医科大学第二医院心血管内科住院治疗的老年CHF患者50例，采用随机数字表法将其分为对照组(26例)和左西孟旦组(24例)。两组患者均进行常规基础治疗，左西孟旦组在此基础上采用左西孟旦注射液，初始10 min给予负荷量12 μg/kg静脉注射，继而以0.1 μg·kg-1·min-1微量泵入，1 h后将输注速率增至0.2 μg·kg-1·min-1持续23 h，5 d后以同样方法给予第2次治疗。观察两组用药前及用药后10 d血B型脑钠肽(BNP)、左心室射血分数(LVEF)、每搏心输出量(SV)、呼吸困难情况、全身状况评估、6分钟步行试验；用药后10 d纽约心脏病协会(NYHA)分级显效率；3个月内再住院率及病死率；监测用药前30 min及用药后1、12、24 h呼吸频率、心率、血压等生命体征；用药前及用药后24 h、10 d血红蛋白(Hb)、血肌酐(Scr)、血钾值；观察不良反应发生情况。结果 用药前，两组BNP、LVEF、SV、呼吸困难情况、全身状况评估和6分钟步行试验比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；用药后10 d，左西孟旦组BNP、呼吸困难情况和全身状况评估均低于对照组；LVEF、SV和6分钟步行试验均高于对照组(P<0.05)。左西孟旦组NYHA显效率高于对照组(χ2=5.265，P=0.022)。用药期间左西孟旦组不良反应发生率为12.5%(3/24)，对照组为3.8%(1/26)。用药3个月内，对照组再住院率为23.1%(6/26)、病死率为11.5%(3/26)，左西孟旦组分别为8.3%(2/24)、8.3%(2/24)。两组再住院率和病死率比较，差异均无统计学意义(χ2=2.018、0.142，P=0.155、0.706)。两组用药前后HR、R、SBP、DBP、Scr、血钾和Hb时间与组间的交互作用均无统计学意义(P>0.05)；两组HR、R、血钾组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论 左西孟旦注射液治疗老年CHF疗效显著，可有效改善患者心功能分级，增加LVEF，且不增加再住院率和病死率，但有增加低血钾的趋势。

心力衰竭；左西孟旦；每搏输出量；老年人

郝国贞，高恒波，范卫泽，等.左西孟旦治疗老年慢性心力衰竭的效果与安全性评价[J].中国全科医学，2015，18(26)：3153-3157.[www.chinagp.net]

Hao GZ，Gao HB，Fan WZ，et al.Efficacy and safety of levosimendan in the treatment of elderly patients with chronic heart failure[J].Chinese General Practice，2015，18(26)：3153-3157.

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是大多数器质性心脏病进展的结局，也是目前最重要的心血管疾病和最主要的死亡原因之一[1]。随着老龄化社会的发展，老年患者已经成为CHF的主要发病群体。目前CHF药物治疗的基本原则是在传统强心、利尿、扩血管的基础上，同时抑制神经-内分泌系统的过度激活，改善心室重构。临床上应用的传统正性肌力药物(如地高辛、米力农、多巴酚丁胺等)可加强心肌收缩能力，从而改善心力衰竭症状，但此类药物增加心肌耗氧量及心脏负荷，对于以冠心病为主要病因的心力衰竭患者可造成心肌缺血加重，引起或加重心律失常，甚至增加病死率，同时也缺乏上述药物改善患者预后的有效证据[2]。近年来，左西孟旦作为一种新型钙增敏剂在急性心力衰竭研究上取得了一些较好的循证医学证据。但是目前国内外关于左西孟旦对老年CHF患者的疗效和安全性尚缺乏研究。本研究旨在评价老年CHF患者应用左西孟旦治疗的效果及安全性。

1 对象与方法

1.1 入选标准 (1)年龄65～80岁的住院患者；(2)符合纽约心脏病协会(NYHA)心功能Ⅲ～Ⅳ级；(3)超声心动图证实左心室射血分数(LVEF)<40%；(4)采用常规治疗〔如利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)和洋地黄类药物等〕效果不佳。

1.2 排除标准 (1)心源性休克、血容量不足、低血压〔收缩压(SBP)<85 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)〕；(2)肝肾功能不全，电解质紊乱；(3)明确的恶性肿瘤、自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺疾病、严重的甲状腺疾病及近期(≤6个月)有外科手术及脑血管意外；(4)严重的心脏瓣膜疾病、心包疾病、急性心肌梗死；(5)严重的心律失常(如非持续性室性心动过速、阵发性快速心房颤动等)；(6)对左西孟旦及其他心力衰竭药物过敏；(7)拒绝参与本项研究及自动出组。

1.3 研究对象 选取2012年9月—2013年12月于河北医科大学第二医院心血管内科住院治疗的老年CHF患者50例，其中男27例，女23例。采用随机数字表法将患者分为对照组(26例)和左西孟旦组(24例)。

1.4 治疗方案 两组患者均进行常规基础治疗，包括控制原发疾病、利尿、扩血管、限盐等治疗。左西孟旦组在此基础上采用左西孟旦注射液(悦文，规格：5 ml，12.5 mg/支，山东齐鲁制药)，初始10 min给予负荷量12 μg/kg静脉注射，继而以0.1 μg·kg-1·min-1微量泵入，1 h后将输注速率增至0.2 μg·kg-1·min-1持续23 h，5 d后以同样方法给予第2次治疗。保证SBP≥85 mm Hg，平均压≥65 mm Hg，心率≤120次/min，如出现头昏、头疼、呕吐等不良反应时则减量。

1.5 观察指标

1.5.1 疗效指标 (1)用药前、用药后10 d血B型脑钠肽(BNP)水平(采血后放入加抗凝剂的采血管中，采用美国Biosite快速心肌梗死/心力衰竭诊断仪检测)；(2)用药前、用药后10 d两组患者行心脏超声检查(飞利浦心悦IE33超声心动图仪)，观察LVEF、每搏心输出量(SV)；(3)用药后10 d NYHA分级显效率，显效定义为心功能分级较用药前进步1级及以上；(4)用药前、用药后10 d评估两组患者呼吸困难情况及全身状况(呼吸困难程度评估级别：平卧位呼吸1分，夜间阵发性呼吸困难2分，半卧位呼吸3分，端坐呼吸4分；全身状况评估：伴有肺部啰音，颈静脉怒张，肝肿大，水肿和乏力，具备以上指征各记1分)；(5)用药前、用药后10 d患者行6分钟步行试验；(6)3个月内再住院率及病死率。

1.5.2 安全性指标 (1)用药前30 min及用药后1、12、24 h监测呼吸频率(HR)、心率(R)、SBP和舒张压(DBP)等生命体征；(2)用药前及用药后24 h、10 d血肌酐(Scr)、血钾、血红蛋白(Hb)值；(3)观察头晕、胃肠道反应、低血压、心率增快等不良反应发生情况。

2 结果

2.1 一般资料比较 两组患者性别、年龄、体质量、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、基础心脏疾病和药物使用情况比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2 两组疗效指标比较 用药前，两组BNP、LVEF、SV、呼吸困难情况、全身状况评估和6分钟步行试验比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；用药后10 d，左西孟旦组BNP、呼吸困难情况和全身状况评估均低于对照组；LVEF、SV和6分钟步行试验均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。对照组用药后10 d BNP、呼吸困难情况和全身状况评估均低于用药前，SV和6分钟步行试验均高于用药前；左西孟旦组用药后10 d BNP、呼吸困难情况和全身状况评估均低于用药前，LVEF、SV和6分钟步行试验均高于用药前，差异均有统计学意义(P<0.05，见表2)。用药前，对照组NYHA Ⅲ级16例，Ⅳ级10例；左西孟旦组NYHA Ⅲ级15例，Ⅳ级9例。用药后10 d，对照组NYHA Ⅱ级6例，Ⅲ级14例，Ⅳ级6例；左西孟旦组NYHA Ⅱ级12例，Ⅲ级8例，Ⅳ级4例。对照组显效率为38.5%(10/26)，左西孟旦组显效率为70.8%(17/24)，左西孟旦组显效率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=5.265，P=0.022)。用药3个月内，对照组再住院率为23.1%(6/26)，病死率为11.5%(3/26)，3例患者均为心源性死亡。左西孟旦组再住院率为8.3%(2/24)，病死率为8.3%(2/24)，2例患者均为心源性死亡。两组再住院率和病死率比较，差异均无统计学意义(χ2=2.018、0.142，P=0.155、0.706)。

2.3 两组安全性指标比较 两组用药前后HR、R、SBP、DBP、Scr、血钾和Hb时间与组间的交互作用均无统计学意义(P>0.05)；两组HR、R、血钾组间比较差异有统计学意义(P<0.05，见表3、4)。用药期间左西孟旦组不良反应发生率为12.5%(3/24)，主要表现为低血压2例，减慢左西孟旦输注速度后血压恢复正常，血钾水平偏低1例，补钾后恢复正常。对照组不良反应发生率为3.8%(1/26)，出现低血压，给予多巴胺处理后血压恢复。

3 讨论

在65岁以上老年群体中，CHF发病率高达6%～10%。CHF患者病死率和致残率高，5年生存率低，预后差。老年CHF患者原因较为复杂，合并基础疾病多，药物选择受限。近年来越来越多的证据表明左西孟旦作为一种新型的抗心力衰竭药物，可改善血流动力学状态，增加心肌收缩力，而不增加心脏负荷，有利于CHF患者的症状缓解及病情稳定，在治疗老年慢性充血性心力衰竭中效果显著，其安全性及患者耐受性也较好，并且可以提高心力衰竭患者的长期生存率，减少再住院率。目前对于心力衰竭的治疗主要在于强心、利尿、扩血管，新型强心药物左西孟旦，血管扩张药冻干重组人脑利钠肽(rhBNP)以及新型利尿药物托伐普坦为心力衰竭患者带来了新希望。

表1 两组患者一般资料比较

注：a为t值；ACEI=血管紧张素转化酶抑制剂，ARB=血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

表2 两组患者用药前后疗效指标比较

注：与用药前比较，aP<0.05；BNP=B型脑钠肽，LVEF=左心室射血分数，SV=每搏心输出量

表3 两组用药前后血流动力学指标比较

注：HR=呼吸频率，R=心率，SBP=收缩压，DBP=舒张压

表4 两组用药前后生化指标比较

注：Scr=血肌酐，Hb=血红蛋白

rhBNP是目前临床上应用比较广泛的抗心力衰竭药物，大型临床研究证实其可显著改善患者临床症状，在扩张动静脉的同时，还具有利尿剂作用。对于利尿剂目前临床上应用较多的仍为袢利尿剂，排水的同时排钠，造成低钠电解质紊乱的情况，新型利尿剂托伐普坦为水肿伴低钠的患者带来了新希望。此外正性肌力药物多数伴有心肌钙超载，加重心肌损伤，新型钙离子增敏剂左西孟旦不增加细胞内钙离子浓度，不增加心肌收缩力，还具有扩血管的作用，可有效缓解患者心力衰竭症状。

左西孟旦通过作用于心肌肌钙蛋白C(cTnC)和钙离子，产生正性变力作用，增加心输出量，从而缓解患者心力衰竭症状[3]。此外其还可扩张冠状血管、肺血管[4]，并具有抗感染、抗氧化及抗细胞凋亡作用，从而降低心力衰竭患者损伤水平，改善预后[5]。左西孟旦具有选择性磷酸二酯酶3(PDE3)抑制剂的作用[6]，使其清除t1/2长达70～80 h，药效作用时间长。郭拥军等[7]将LVEF≤30%的CHF患者分为常规治疗组(洋地黄、利尿剂、ACEI、β受体阻滞剂、血管扩张剂)和左西孟旦组(在常规治疗的基础上静脉应用左西孟旦)，结果显示，治疗4周后，左西孟旦组患者呼吸困难明显改善，BNP水平明显下降，LVEF明显增加，表明左西孟旦有效。本研究结果显示，左西孟旦能够有效降低CHF患者BNP水平，改善血流动力学状态，增加LVEF和SV，提高自觉活动能力，减轻呼吸困难程度，有利于全身状况恢复。通过3个月的随访发现，左西孟旦治疗后患者再住院率和病死率与对照组无差异，与Follath等[8]和胡圣等[9]研究结果一致。提示左西孟旦对老年CHF患者有效。

左西孟旦在体内主要分布于肝脏及肾脏，因其不易通过血-脑脊液屏障，故分布于大脑含量较低，且该药主要经肝肾代谢，其最常见的不良反应为头疼、低血压、头晕和恶心[4，8]，其他不良反应包括心动过速以及血钾和Hb水平降低，这些反应可能与血管的扩张和神经内分泌激活相关。本研究结果显示，左西孟旦组3例患者出现轻微不良反应，减慢左西孟旦输注速度及对症治疗后好转。总体分析左西孟旦应用于老年CHF患者安全性较好。

本研究尚存在局限性：(1)为单中心、小样本研究，且随访时间短；(2)由于试验条件限制，缺少有创血流动力学监测指标；(3)未对原发疾病进行临床终点的分层分析；(4)由于受患者不愿接受多次抽血化验及超声心动图检查的限制，未能动态观察左西孟旦对于患者生化指标及超声指标的影响。

利益冲突：课题未涉及任何厂家及相关雇主或其他经济组织直接或间接的经济或利益的赞助。无利益冲突。

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(本文编辑：贾萌萌)

Efficacy and Safety of Levosimendan in the Treatment of Elderly Patients With Chronic Heart Failure

HAOGuo-zhen，GAOHeng-bo，FANWei-ze，etal.

DepartmentofCardiology，theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050000，China

Objective To evaluate the efficacy and safety of levosimendan in the treatment of elderly patients with chronic heart failure(CHF).Methods We enrolled 50 elderly patients with CHF who received hospitalized treatment in the Department of Cardiology of the Second Hospital of Hebei Medical University from September 2012 to December 2013.By random number table method，the subjects were divided into two groups：control group(n=26)and levosimendan group(n=24).The two groups were both administrated with conventional basic treatment.The levosimendan group was also given levosimendan，with intravenous injection by 12 μg/kg for the first 10 minutes and micro pump by 0.1 μg·kg-1·min-1after that；one hour after the injection began，the infusion rate was increased to 0.2 μg·kg-1·min-1and was kept for 23 hours.Five days after the injection began，the second round of the same therapy was given to the subjects in the levosimendan group.We observed BNP，LVEF，SV，dyspnea，systemic condition，6-minute walk test results before intervention and on day 10 after intervention；we recorded the proportion of patients with higher NYHA grade after intervention；we recorded readmission rate and mortality within three months after intervention；we monitored respiratory rate，heart rate，blood pressure and other vital signs 30 minutes before intervention and at 1 h，12 h and 24 h after intervention；we recorded Hb，Scr and K before intervention，at 24 h and on day 10 after intervention；adverse reaction was also observed.Results Before the intervention，the two groups were not significantly different(P>0.05)in BNP，LVEF，SV，dyspnea，systemic condition，6-minute walk test results；on day 10 after intervention，the levosimendan group was lower(P<0.05)in BNP，dyspnea and systemic condition and higher(P<0.05)in LVEF，SV and 6-minute walk test results than the control group；the levosimendan group had higher NYHA effective rate than the control group(χ2=5.265，P=0.022).During the intervention，the rate of adverse reaction was 12.5%(3/24)in the levosimendan group and 3.8%(1/26)in the control group.Within three months after intervention，the readmission rate and the mortality were 23.1%(6/26)and 11.5%(3/26)for the control group and 8.3%(2/24)and 8.3%(2/24)for the levosimendan group.The two groups were not significantly different in readmission rate and mortality(χ2=2.018，0.142；P=0.155，0.706).No significant interaction effect(P>0.05)was noted between the two groups in HR，R，SBP，DBP，Scr，K and Hb before intervention and after intervention；the two groups were significantly different(P<0.05)in HR，R and K.Conclusion Levosimendan injection is significantly effective in the treatment of elderly patients with CHF.It can effectively improve the cardiac functional grading of patients and increase LVEF without increase in readmission rate and mortality，while it may increase the incidence of hypokalemia.

Heart failure；Levosimendan；Stroke volume；Aged

050000河北省石家庄市，河北医科大学第二医院心血管内五科

姜云发，050000河北省石家庄市，河北医科大学第二医院心血管内五科；E-mail：jiangyunfa1972 @163.com

R 541.6

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.26.007

2014-12-21；

2015-06-06)