辛伐他汀对哮喘急性发作患者血清转化生长因子β1和白介素17水平的影响研究

范春晖，孙书珍

·论著·

辛伐他汀对哮喘急性发作患者血清转化生长因子β1和白介素17水平的影响研究

范春晖，孙书珍

目的 探讨辛伐他汀对哮喘急性发作患者血清转化生长因子β1(TGF-β1)和白介素17(IL-17)水平的影响，为哮喘的临床防治提供新的治疗选择。方法 选择2009年4月—2013年7月在中国石油大学(华东)医院内科住院的哮喘急性发作患者83例，随机分为常规治疗组43例和辛伐他汀组40例。两组患者均给予基础治疗，辛伐他汀组患者在此基础上加用辛伐他汀，均连续治疗7 d。两组患者于治疗前及治疗后第8天进行哮喘控制测试(ACT)评分，检测肺功能〔第一秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%)、第一秒用力呼吸容积占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)〕及血清TGF-β1和IL-17水平，记录辛伐他汀组患者治疗期间不良反应发生情况。结果 治疗前后两组患者ACT评分、FEV1%及FEV1/FVC比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗前两组患者血清TGF-β1、IL-17水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后辛伐他汀组患者血清TGF-β1、IL-17水平低于对照组(P<0.05)。 辛伐他汀组患者中有3例(7.5%)出现轻度腹痛、便秘或胃肠胀气，但未影响继续治疗。结论 辛伐他汀能有效降低哮喘急性发作患者血清TGF-β1和IL-17水平，从而减轻气道炎性反应、延缓气道重塑，对哮喘急性发作有一定的治疗作用。

哮喘；辛伐他汀；转化生长因子β1；白介素17

炎性反应和气道重塑是哮喘引起持续性气道高反应和气流受限的病理学基础[1]。目前，糖皮质激素、抗胆碱能药、β2受体激动剂、白三烯受体拮抗剂是治疗哮喘的主要药物，经治疗大部分患者哮喘症状得到控制，但仍有20%的患者对激素不敏感，称为难治性哮喘[2]。此外，因个体敏感性不同，部分患者对上述药物反应较差，如吸烟、肥胖及非Th2增高型哮喘患者[3-4]。 因此，寻找治疗哮喘的有效药物具有重要的临床价值。辛伐他汀作为降血脂的常用药物，已广泛用于降胆固醇及预防冠心病，其不仅具有降血脂的作用，还具有免疫调节、抑制细胞增殖及抗炎等作用[5-6]。但目前对于辛伐他汀的作用机制尚不明确，临床上应用辛伐他汀治疗哮喘仍存在争议。本研究探讨了辛伐他汀对哮喘急性发作患者血清转化生长因子β1(TGF-β1)和白介素17(IL-17)水平的影响，旨在探讨辛伐他汀的应用价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2009年4月—2013年7月在中国石油大学(华东)医院内科住院的哮喘急性发作患者83例，均自愿签署知情同意书。哮喘诊断标准参照中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制定的“支气管哮喘防治指南”(2008年修订版)，排除严重肝肾功能不全、严重心脑血管疾病、恶性肿瘤、意识障碍、精神疾病、无自主能力的患者。将患者随机分为常规治疗组43例和辛伐他汀组40例。常规治疗组中男21例，女22例；年龄18～62岁，平均年龄(35.2±3.4)岁；病程2个月～5年，平均病程(11.7±6.1)个月。辛伐他汀组中男18例，女22例；年龄18～65岁，平均年龄(33.8±5.9)岁；病程3个月～6年，平均病程(12.3±8.1)个月。两组患者性别(χ2=0.812)、年龄(t=0.312)及病程(t=0.689)比较，差异无统计学意义(P<0.05)，具有可比性。

1.2 方法 两组患者均给予基础治疗，包括吸入氟替卡松/沙美特罗(50/250 μg)，2次/d；控制性氧疗。辛伐他汀组患者加用辛伐他汀20 mg，每晚顿服。两组患者均连续治疗7 d。

1.3 观察指标 两组患者于入院治疗前及治疗后第8天进行哮喘控制测试(ACT)评分，检测肺功能及血清TGF-β1和IL-17水平。(1)采用ACT评分量表进行ACT评分；(2)肺功能：采用肺功能测量仪测定患者第一秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%)、第一秒用力呼气容积占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)；(3)血清TGF-β1和IL-17水平检测：患者于清晨空腹取肘静脉血3 ml，不抗凝，室温静置2 h，3 000 r/min离心10 min，分离上清液，-80 ℃冰箱保存待检，采用酶联免疫吸附试验检测血清TGF-β1和IL-17水平，试剂盒由北京尚柏生物技术有限公司提供，操作严格按照说明书进行。(4)不良反应：记录辛伐他汀组患者治疗期间不良反应发生情况。

2 结果

2.1 ACT评分及肺功能指标 治疗前后两组患者ACT评分、FEV1%及FEV1/FVC比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2 血清TGF-β1、IL-17水平 治疗前两组患者血清TGF-β1、IL-17水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后辛伐他汀组患者血清TGF-β1、IL-17水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

Table 2 Comparison of serum levels of TGF-β1，IL-17 between the two groups before and after treatment

组别例数TGF-β1治疗前 治疗后IL-17治疗前 治疗后常规治疗组431910 05±421 201792 36±219 324 78±2 154 28±3 46辛伐他汀组401893 23±340 571239 01±254 134 57±2 483 09±3 88t值1 24114 2581 0436 710P值>0 05<0 01>0 05<0 01

注：TGF-β1=转化生长因子β1，IL-17=白介素17

表1 两组患者治疗前后ACT评分及肺功能指标比较

注：ACT=哮喘控制测试，FEV1% =第一秒用力呼气容积占预计值百分比，FEV1/FVC=第一秒用力呼气容积占用力肺活量百分比

2.3 不良反应 辛伐他汀组患者中有3例(7.5%)出现轻度腹痛、便秘或胃肠胀气，指导患者多饮水、改善饮食后上述症状均减轻或消失，均未影响继续治疗。

3 讨论

气道炎症与重塑是哮喘最常见的病理改变，且该过程是由大量细胞因子介导的，其中最主要的细胞因子是“炎性因子”和“生长因子”，两者相互作用并形成“细胞因子网络”。哮喘发作前两种细胞因子处于相对平衡状态，因哮喘发作打破这种平衡而引起一系列病理生理改变[7]。

辛伐他汀是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，不仅能降血脂，还能抑制细胞增殖、抗炎及调节免疫功能，他汀类药物参与抗炎主要是通过抗金属蛋白酶作用、抑制黏附分子表达、抗氧化作用、抗炎性递质及细胞因子作用及降低C反应蛋白水平等。Takeda等[8]研究发现，辛伐他汀对血管和气道平滑肌有抑制作用。McKay等[9]在动物实验中证实，辛伐他汀可降低哮喘动物模型肺泡灌洗液中嗜酸粒细胞数和炎性细胞总数，对哮喘气道炎症有一定的治疗作用。国外一项回顾性研究表明，他汀类药物可以减少慢性阻塞性肺疾病发作次数及气管插管发生率。本研究结果显示，治疗前后两组患者ACT评分和肺功能指标间均无差异，提示两组患者临床症状改善效果相似。

TGF-β1是作用较强的致纤维化细胞因子，其在气道重塑中具有重要作用。TGF-β1不仅能刺激气道平滑肌增生肥大，还能促使白介素13(IL-13)等炎性因子生成增加，进而参与气道炎性反应[10]。Minshall等[11]研究发现，TGF-β1水平与嗜酸粒细胞及哮喘严重程度呈正相关。本研究结果显示，治疗后辛伐他汀组患者血清TGF-β1水平低于对照组，提示辛伐他汀可以降低哮喘急性发作患者血清TGF-β1水平，从而发挥抑制气道重塑的作用。

IL-17是一种由Th17细胞分泌的细胞因子，其可刺激支气管上皮细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞分泌白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)及前列腺素E2(PGE2)等炎性因子，进而启动炎性反应[12-13]。同时，IL-17与成纤维细胞协同可以维持造血祖细胞增殖及其优先向中性粒细胞的分化成熟[13]，其还可诱导产生趋化因子，促进中性粒细胞在炎症部位的募集，具有较强的促炎作用。最新研究发现，IL-17的表达与气道中性粒细胞性炎症程度呈正相关[14]。本研究结果显示，治疗后辛伐他汀组患者血清IL-17水平低于对照组，提示辛伐他汀可以通过抑制IL-17而减轻气道炎性反应，从而对哮喘急性发作患者发挥一定的治疗作用。

综上所述，辛伐他汀能有效降低哮喘急性发作患者血清TGF-β1和IL-17水平，从而减轻气道炎性反应、延缓气道重塑，对哮喘急性发作有一定的治疗作用，但其是否对哮喘稳定期患者有类似作用仍有待于进一步研究证实。

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(本文编辑：谢武英)

Impact of Simvastatin on Serum Levels of TGF-β1and IL-17 of Patients with Acute Asthma

FANChun-hui，SUNShu-zhen.DepartmentofInternalMedicine，ChinaUniversityofPetroleum(Huadong)Hospital，Qingdao266580，China

Objective To explore the impact of simvastatin on serum levels of TGF-β1and IL-17 of patients with acute asthma，to provide new therapeutic options for asthma.Methods From April 2009 to July 2013，a total of 83 in-patients with acute asthma were selected in the Department of Internal Medicine，China University of Petroleum(Huadong)Hospital，and they were randomly divided into control group(n=43)and observation group(n=40).Patients of both groups were given basic treatment，and patients of observation group were given extra simvastatin for 7 days.ACT score，lung function index including FEV1% and FEV1/FVC，serum levels of TGF-β1and IL-17 were compared between the two groups before treatment and on the eighth day of treatment，and the incidence of adverse reactions of observation group was recorded during treatment.Results No statistically significant differences of ACT score，FEV1% or FEV1/FVC was found between the two groups before or after treatment(P>0.05).No statistically significant differences of serum TGF-β1or IL-17 level was found between the two groups before treatment(P>0.05)；while serum levels of TGF-β1and IL-17 of observation group were statistically significantly lower than those of control group(P<0.05).In observation group，3 cases occurred mild abdominal pain，constipation or flatulence，without affecting the treatment.Conclusion Simvastatin can effectively reduce the serum levels of TGF-β1and IL-17，relieve the airway inflammatory reaction and delay process of airway remodeling，has certain therapeutic effect on acute asthma.

Asthma；Simvastatin；Transforming growth factor beta1；Interleukin 17

266580 山东省青岛市，中国石油大学(华东)医院内科(范春晖)；山东省省立医院儿科(孙书珍)

范春晖，孙书珍.辛伐他汀对哮喘急性发作患者血清转化生长因子β1和白介素17水平的影响研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，23(5)：036-038.[www.syxnf.net]

R 562.25

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.05.010

2015-01-12；

2015-05-11)

Fan CH，Sun SZ.Impact of simvastatin on serum levels of TGF-β1and IL-17 of patients with acute asthma[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(5)：036-038.