香茶菜属植物保肝作用研究进展

2015-02-22梅综述周至品唐秀能覃洪含审校

现代医药卫生 2015年1期

关键词：香茶保肝基线

姚梅综述，周至品，唐秀能，覃洪含审校

（1.广西中医药大学附属瑞康医院，广西南宁530011；2.右江民族医学院，广西百色533000）

香茶菜属植物保肝作用研究进展

姚梅1综述，周至品1，唐秀能1，覃洪含2审校

（1.广西中医药大学附属瑞康医院，广西南宁530011；2.右江民族医学院，广西百色533000）

肝疾病/中药疗法；香茶菜属；溪黄草；植物；综述

香茶菜属[Rabdosia（Bl.）Hassk]为唇形科植物，在我国分布较广，以南方诸省区种类较多。香茶菜属植物在民间作药用，具有清热解毒、活血破瘀和治疗各种肝炎功效，其中抗肝炎作用显示该类植物具有很好的开发利用前景。本文就香茶菜植物单味药和复方中药的保肝作用研究进展作一综述，为研究香茶菜植物提供参考。

1 香茶菜属植物药理活性作用

1.1 三叶香茶菜抗急性肝损伤作用三叶香茶菜为唇形科植物牛尾草[Isodon ternifolia（D.Don）Kudo]，是广西民间常用中草药[1]，又名三姐妹、细叶香茶菜，具有清热、利湿、解毒的功效，主治黄疸性肝炎。本课题组经以下研究发现，三叶香茶菜对化学性急性肝损伤具有一定的保肝作用[2-5]。经给予三叶香茶菜7 d，三叶香茶菜地上部分和地下部分能显著降低四氯化碳（CCl4）急性肝损伤小鼠血清ALT和AST活性，与模型组比较，差异有统计学意义（P＜0.01），实验组血清中的SOD活性显著提高，与模型组比较，差异有统计学意义（P＜0.01），细胞脂质过氧化损伤相关指标丙二醛（MDA）在治疗组小鼠血清中水平与模型组比较，差异有统计学意义（P＜0.01）[2-3]；病理学研究发现，治疗组小鼠的肝组织损害得到明显改善，肝小叶结构得到较好保存[4]。本课题组的研究还发现，三叶香茶菜对免疫性肝损伤也具有保护作用，给予三叶香茶菜水提物10 d，能降低卡介苗（BCG）联合脂多糖（LPS）诱导的免疫性肝损伤小鼠ALT活性，使小鼠血清中SOD活性显著提高，并明显抑制其肝组织的脂质过氧化反应；此外，三叶香茶菜还能抑制免疫性肝损伤小鼠血清中白介素-6（IL-6）的水平，而对肿瘤坏死因子的表达没有影响[5]。表明三叶香茶菜对小鼠急性肝损伤的保护作用可能是通过以下2条途径实现。（1）通过增强动物机体的SOD活性表达，提高机体清除自由基的能力，减少肝细胞的组织过氧化（MDA水平降低），实现机体抗氧化应激，从而保护细胞生物膜，以保护肝细胞免受炎症损害；三叶香茶菜可以显著抑制BCG联合LPS诱导的免疫性肝损伤小鼠IL-6表达，对肿瘤坏死因子的表达没有影响，表明三叶香茶菜可能通过调节IL-6相关Th2免疫网络或与IL-6相关的信号通路，减少炎症毒害因子的产生和释放，从而抑制肝细胞的免疫炎性反应，减轻肝组织损伤[4-5]。这可能也是三叶香茶菜抗肝损伤的另一个有效途径。

狭基线纹香茶菜[Isodon lophanthoides var.gerardianus（Benth.）H.Hara，ILVG]为溪黄草的重要来源[6]，具有清热利湿、退黄祛湿、凉血散淤的功效，用于治疗急性黄疸型肝炎、急性胆囊炎等。研究表明，狭基线纹香茶菜提取物对酒精性肝炎肝损伤模型动物有保护作用，能显著降低急性酒精中毒小鼠血清ALT、AST活性，脂质过氧化产物MDA水平也显著低于模型组，能降低慢性酒精性脂肪肝大鼠的死亡率，减轻肝脏组织的病理损伤程度，但对胆汁淤积型肝损伤模型动物无保护作用[7]。狭基线纹香茶菜对BCG联合LPS所致小鼠免疫性肝损伤具有一定保护作用，治疗12 d，治疗组动物ALT、AST活性和MDA水平显著低于模型组，SOD活性显著高于模型组[8]，提示狭基线纹香茶菜可能通过抗氧化应激起到保肝作用。狭基线纹香茶菜对D-半乳糖胺所致大鼠急性肝损伤也具有一定保护作用，给予狭基线纹香茶菜提取物10 d后，大鼠血清ALT、AST、碱性磷酸酶（ALP）、总胆汁酸（TBA）和总胆红素（TBIL）水平显著降低，血清中总蛋白（TP）、清蛋白（ALB）和肝组织中肝糖原增加，病理检查也提示，治疗组动物肝组织损伤明显减轻[9]。实验研究表明，狭基线纹香茶菜对刀豆蛋白免疫性肝损伤小鼠具有保护作用，治疗1周后肝损伤小鼠血清ALT、AST活性明显低于模型组，抗氧化应激相关酶SOD的表达明显增加，而脂质过氧化标志物MDA则显著下降，肝组织病理损害也显著减轻[10]。下调肝损伤小鼠肿瘤坏死因子-α水平，电镜下可见狭基线纹香茶菜组小鼠肝细胞内质网、线粒体等细胞器得到较好的保护[11]。研究还发现，狭基线纹香茶菜可通过降低肝损伤小鼠肝组织细胞间黏附分子-1（ICAM-1）mRNA和蛋白的表达[12]，抑制肝损伤小鼠肝脏核因子-κB（NF-κB）蛋白的表达和核转移率以及NF-κB的激活[13]，抑制小鼠肝脏炎性反应，从而抗小鼠肝损伤。以上研究表明，狭基线纹香茶菜可能通过以下2个方面起到保肝作用。（1）提高机体抗氧化应激相SOD活性，增强机体肝组织的抗氧化应激能力；（2）通过下调肝损伤小鼠肿瘤坏死因子水平，抑制肝损伤小鼠肝脏NF-κB的表达及活化，从而抑制与NF-κB相关的炎症相关信号传导通路的激活，并抑制肿瘤坏死因子-α等炎症因子的表达与释放，减少小鼠肝脏组织的炎症损害。

1.1.2 抗肝纤维化作用实验研究发现，三叶香茶菜对CCL4所致大鼠慢性肝损伤也具有抵抗作用，三叶香茶菜能显著抑制慢性肝损伤大鼠血清ALT、AST活性，显著升高大鼠肝组织中SOD和谷胱甘肽还原酶（GSH-Px）活性，并降低肝组织中MDA、羟脯氨酸（Hyp）的含量[14]。三叶香茶菜能抑制慢性肝损伤大鼠肝组织中金属蛋白酶组织抑制因子-1的表达，增强基质金属蛋白酶-2表达[15]。研究发现，复方三叶香茶菜片（主要成分为三叶香茶菜、黄根、三七）能显著改善CCl4诱导的肝纤维化作用，显著降低肝组织中Hyp含量，使血清ALT和AST活性也明显下降，肝组织转化生长因子-β1（TGF-β1）及结缔组织生长因子（CTGF）mRNA和蛋白表达均明显下降[16]。

1.2 溪黄草

1.2.1 利胆作用研究表明，溪黄草具有利胆作用，能明显增加大鼠胆汁流量，同时明显降低胆汁中胆固醇含量，对胆红素和胆汁酸含量无影响[17]。另有研究表明，溪黄草具有促进胆汁分泌的作用，溪黄草浸膏在8、16 g/kg剂量下，给药30min即可将大鼠的胆汁流量分别提高为57.14％和64.28％[18]。溪黄草配伍虎杖可以增加大鼠胆汁流量，其作用远较单用溪黄草显著，并可显著降低胆汁中胆固醇和胆红素含量，增加胆汁酸分泌，提示溪黄草与虎杖配伍有显著的利胆作用，且优于单味中药的利胆作用，并对胆汁成分有一定影响[19]。进一步研究表明，溪黄草的利胆作用机制之一是显著增加机体胆囊收缩频率[20]。

1.2.2 抗乙型肝炎病毒（HBV）作用溪黄草乙酸乙酯部位能显著降低HepG2.2.15细胞分泌乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎e抗原（HBeAg），并抑制HBV-DNA的复制；进一步从溪黄草乙酸乙酯部位分离出有效成分（A3和A5）对HBsAg有较好地抑制作用，A9组分对HBeAg有较好的抑制作用，治疗指数均比乙酸乙酯提取物高[21]。

1.2.3 对移植肝的保护作用有研究表明，溪黄草有效成分Nodosin对实验大鼠移植肝缺血再灌注损伤起到有效的保护作用，其机制可能是上调离体肝脏组织血红素加氧酶-1（HO-1）的表达[22-23]。

1.2.4 抗肝癌作用陈源红等[24]应用肝癌细胞HepG2模型研究溪黄草抗肝癌的机制，结果提示，不同浓度溪黄草能抑制肝癌HepG2细胞的生长，并具有浓度和时间依赖性，溪黄草作用于人HepG2细胞3、6 h后，能显著促进细胞凋亡。溪黄草具有时间依赖性，其作用HepG2细胞6 h后，使肝癌细胞的Bcl-2蛋白表达降低，Bax蛋白表达增加，促进细胞凋亡。

2 香茶菜属植物的临床应用

复方三叶香茶菜具有清热利湿、活血化瘀以及解毒的功效，主治肝炎。中医认为慢性乙型肝炎多由湿热壅盛所致，肝脾受损较著，脾失健运，肝失疏泄，临床表现为脾虚湿困，肝气郁结，气郁而化热，热盛可致肝阴虚损，导致肝肾阴虚，气滞血瘀。复方三叶香茶菜在临床上主要用于乙型肝炎的治疗，具有一定效果。李睿等[25]观察复方三叶香茶菜片治疗慢性乙型肝炎98例，发现HBeAg阴性组疗效优于HBeAg阳性组，ALT＞2 ULN（2倍正常上限）者抗病毒作用优于ALT＜2ULN者。韦新等[26]临床观察发现，复方三叶香茶菜片联合拉米夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎ALT复常率高，HBeAg转阴率、血清转换率和HBV-DNA阴转率均高于单用拉米夫定，可增强抗病毒疗效及减少耐药率的发生。上述临床研究表明，复方三叶香茶菜片对慢性乙型肝炎具有一定的保肝、降酶、抗病毒疗效，但其作用机制仍需进一步研究。广西邓家刚教授专家团队以黄根为君药，佐以黄芪、三姐妹（三叶香茶菜）、叶下珠、白术、绞股蓝、三七等药物组成的中药复方（复方黄根或达肝清），用于治疗慢性乙型肝炎收到很好临床治疗效果。经复方黄根治疗3个月后，患者血清ALT及AST水平、HBV-DNA含量均显著低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.01）；血清透明质酸、层黏蛋白和Ⅳ型胶原肝纤维化指标均有显著下降，差异均有统计学意义（P＜0.01）[27-29]，部分患者血清HBeAg阴转和HBeAg/抗-HBe转换。万小萍[30]采用苦参素与三叶香茶菜片联合治疗慢性乙型肝炎50例，同时与单用苦参素30例进行对照，结果发现，治疗组肝功能复常率为90％（36/40），对照组为69％（11/16）；HBV血清学标志物比较，治疗组治疗前HBeAg阳性者治疗后阴转率为40％（20/50），对照组阴转率为23％（7/30）；治疗组HBV-DNA转阴率为52％（26/50），对照组为33％（10/30）。李淑平等[31]观察发现，复方三叶香茶菜片对母婴垂直传播学龄儿童HBV-DNA及HBeAg阴转率较高。复方三叶香茶菜片治疗慢性乙型肝炎转氨酶异常有较好的降酶作用，且改善TBA、TBIL、谷氨酰转肽酶、清蛋白/球蛋白的效果优于齐墩果酸片[32]。由上述的临床研究发现，复方三叶香茶菜片对慢性乙型肝炎具有一定的保肝、降酶、抗病毒疗效，但其作用机制仍需进一步研究。王楚乔[33]用西药加自拟清肝退黄汤和白金二黄饮（白花蛇舌草50 g，金香炉20 g，溪黄草50 g，田基黄20 g）联合治疗急性乙型肝炎228例，治疗养30 d后，中西药治疗组比单纯西药组效果好，ALT和TBIL均显著降低，治疗有效率达96.70％，与单纯西药组（79.55％）相比具有显著差异。李光[34]应用中药活血乙肝汤（虎杖20 g，溪黄草、田基黄、白花蛇舌草、田七、丹参、黄芪、女贞子、太子参各15 g，苦参、赤芍、白芍各12 g，金银花、莪术、柴胡各10 g，枳壳、大黄各8 g），日服1剂，分早晚2次服用，联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸静脉滴注治疗慢性乙型肝炎120例；对照组仅口服活血乙肝汤。两组口服中药均1个月为1个疗程，3个疗程后，治疗组显效101例，有效13例，无效6例，总有效率为95.0％；对照组显效30例，有效11例，无效19例，总有效率为68.3％。两组总有效率比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。上述临床研究提示，中西医结合治疗病毒性肝炎较单纯中药或西药效果好，这可能是中西药联用实现了互补，从多途径发挥抗病毒或免疫调节作用，起到协同作用，但其确切机制仍有待研究。

3 小结及展望

香茶菜属植物在民间药用历史悠久，治疗肝炎的作用是该类药用植物的特色，目前研究较多的主要是产于广西的三叶香茶菜和广东的线纹香茶菜。从目前的研究看，香茶菜主要还是对单味中草药保肝作用的研究，复方中药的文献报道较少。特别是线文香茶菜用于临床的研究报道也较少。另外，在现有的研究中，三叶香茶菜的复方中药用于治疗乙型肝炎显示了良好的疗效，具有一定的应用前景，但在抗乙型肝炎的机制研究方面仍是空白，今后应加强。以上这些问题将会限制香茶菜的临床应用，今后应加强对香茶菜植物复方中药保肝作用的临床疗效和机制研究，使香茶菜植物更好地服务于人类健康事业。

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