依达拉奉在肺纤维化的应用前景

李 进综述，秦光梅，廖 娟审校

（重庆医科大学附属永川医院呼吸内科，重庆永川402160）

依达拉奉在肺纤维化的应用前景

李 进综述，秦光梅，廖 娟审校

（重庆医科大学附属永川医院呼吸内科，重庆永川402160）

肺纤维化； 氧化应激； 依达拉奉； 综述

肺纤维化（pulmonary fibrosis，PF）是一种以细胞外基质（extracellular matrix，ECM）取代正常肺组织为特征的慢性炎症性间质性肺疾病[1]。其组织病理学以肺泡上皮细胞（alveolar epithelial cells，AECs）完整性破坏、成纤维细胞（fibroblast，FB）激活及肌成纤维细胞（myofibroblast，MFB）增殖和大量ECM聚集为特征。PF按其病因可大致分为2种类型：病因不明者称为特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF），病因已知者称为继发性肺纤维化。后者的常见病因包括粉尘、药物、放射性损伤和弥漫性结缔组织病[2]。对于继发性肺纤维化，尚可针对其病因予以一定的防治。而IPF病因不明，发病机制极其复杂，是一种对人体健康危害极大的慢性致残致死性疾病。Song等[3]对461例IPF患者做了回顾性调查，结果显示，从最初被诊断为IPF之日起，患者的1、5年生存率分别为56.2%和18.4%，诊断后中位生存期约为3年。肺移植是目前唯一能够延长IPF患者生命的治疗措施，但诸多因素限制了其在临床上的广泛应用[4]。2011年IPF指南显示，既往临床上治疗IPF的药物（如N-乙酰半胱氨酸）等均为不推荐用药，故目前暂无治疗IPF的特效药[5]。相关研究表明依达拉奉对PF有较好疗效，主要通过抑制PF肺组织氧化应激来实现的。本文就氧化应激与PF的关系及依达拉奉在PF中的应用研究作一综述，为依达拉奉在PF的临床应用提供一定的参考依据。

1 氧化应激与PF

氧化应激（oxidative stress，OS）是指机体内自由基和活性氧类（reactiveoxygenspecies，ROS）产生过多和（或）机体的抗氧化防御系统减弱，导致机体氧化/抗氧化失衡的一种状态[6]。相对于其他组织，肺组织是持续性地暴露于高氧分压的，这可能会加重ROS对肺组织的损伤[7]。在IPF患者的血浆和支气管肺泡灌洗液中均发现过多的氧化剂和谷胱甘肽的减少，提示IPF患者的机体处于OS环境中[8]。当发生OS时，ROS极易与生物大分子物质（如DNA、蛋白质、脂质）发生氧化反应，损害细胞的结构和功能，最终导致PF等疾病的发生[6，9-10]，如经典的博来霉素致PF模型就是通过产生大量ROS损伤DNA链而建立的[7，11]。李爱敏等[12]对IPF患者的临床-影像-生理评分与血清丙二醛、Ⅲ型前胶原、层粘连蛋白水平做了相关性分析，结果证实IPF患者的病情严重程度与OS密切相关。各种内外刺激诱导细胞产生的内源性ROS可影响机体的氧化还原状态，进而调节与细胞增殖、凋亡、迁移、分化等多种细胞功能相关的信号通路中各靶分子的活性，最终决定细胞的命运[6，13-16]，换句话说，ROS是贯穿机体生理和病理过程的命运枢纽。研究表明，目前OS导致PF发生发展可能通过以下途径。

1.1 促使肺FB/MFB增多

1.1.1 TGF-β信号通路 转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）是目前已知的最为强大的促纤维化细胞因子。研究发现，ROS可刺激潜在TGF-β生成TGF-β，而TGF-β又可刺激NADPH氧化酶4（NADPH oxidase 4，Nox4）生成ROS，形成一个由ROS启动的正反馈环，使得TGF-β大量生成而致PF。研究表明，ROS调节的TGF-β主要是通过以下两个方面来致PF的：一方面，ROS可激活Fas/FasL凋亡途径来诱导AECs凋亡；另一方面，ROS可调控Smad、Ras/Raf/MAPK和PI3KAkt信号转导途径来促使AECs向肺FB转化即EMT。一定量的外源性谷胱甘肽补充到机体内可抑制TGF-β诱导的纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1）的表达，同时伴随着纤溶酶活性的恢复和胶原蛋白的降解，提示抗氧化剂可抑制PF的发展[9]。

TGF-β被认为是最为关键的致纤维化细胞因子，主要依赖Smads蛋白家族和丝裂原活化蛋白激酶（mito gen activated protein kinase，MAPK）两条信号转导途径发挥促纤维化作用。TGF-β可通过Smads蛋白通路发挥作用，促进FB表型向MFB表型转化，从而参与ECM沉积并抑制其降解，促使PF的发生发展[17-18]。此外，TGF-β可调节MAPK磷酸化活性变化，通过MAPK信号通路调节肺FB表型向MFB表型转化，产生大量细胞外基质蛋白，最终导致PF发生[19-20]。TGF-β信号通路抑制剂在体内和体外均被证实具有抗纤维化作用，Fujita等[21]发现，多西环素可通过抑制TGF-β、结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）等细胞因子的作用来改善PF。

1.1.2 Nox4 Amara等[22]研究发现，在 IPF患者的肺FB中Nox4的表达上调，Nox4生成的ROS在调节肺FB表型向以表达α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscleactin，α-SMA）和细胞外基质蛋白为特征的MFB表型转化中起到关键作用，还可通过调节血小板源性生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）来趋化循环FB迁移至受损AECs。Nox4依赖的H2O2可通过激活TGFSmad2/3信号通路来促进α-SMA和Ⅰ型前胶原蛋白的表达[22-23]，阐释了ROS在IPF肺组织ECM大量沉积中的分子机制。

1.1.3 Wnt/β-catenin信号通路 经典Wnt/β-catenin信号通路是由WNT靶基因编码的WNT1诱导信号蛋白-1（WISP1）在增殖的AECs中过度表达而促使PF发生。过氧化物可通过ROS敏感性核氧还蛋白来上调Wnt/βcatenin信号通路[24]。WISP1可诱导AT-Ⅱ发生EMT，并释放促纤维化物质如纤溶酶原激活抑制剂等，还可诱导FB向MFB转化进而产生大量ECM。通过靶向β-catenin的siRNA阻断Wnt/β-catenin信号通路可下调MMP-2和TGF-β的表达，进而改善博来霉素所致的PF，提示阻断Wnt/β-catenin信号通路有可能成为PF的可行性治疗方案[25]。

1.2 导致肺组织中ECM调节酶失调 ROS可调节基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）和基质金属蛋白酶组织抑制因子的活性，这在维持ECM稳态中起到关键作用[10]。ROS很可能是通过氧化还原敏感的MAPK途径和NF-κB途径来上调PAI-1基因表达，从而抑制PF患者肺组织纤溶酶活性，导致细胞外胶原蛋白降解不及时而出现大量ECM沉积，最终引起PF发生。这在一定程度上解释了为什么在PF过程中MMPs升高仍会造成ECM沉积的病理特征[26]。Rac1定位于石棉肺肺泡巨噬细胞的线粒体中，具有增加线粒体H2O2生成的作用，导致OS发生，继而促进PF的发生发展[27]。Rac1介导的H2O2生成可下调MMP-9的基因转录，而条件性缺失Rac1小鼠可免于石棉诱导的PF且MMP-9的基因转录水平是上升的，这预示着Rac1有望成为控制PF发生发展的重要靶点[28]。

1.3 致细胞因子网络失衡 ROS的过剩可由肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素（interleukin，IL）等导致NADPH损耗而导致OS发生[29]。ROS可通过影响蛋白酪氨酸激酶受体和蛋白酪氨酸磷酸酶受体来调节相关信号通路以促进TGF-β、PDGF、CTGF、TNF、IL等表达，产生瀑布效应，加剧细胞损伤凋亡，最终导致PF发生发展[10，30]。

TNF-α主要是由巨噬细胞和单核细胞合成和分泌的强力促炎细胞因子和促纤维化细胞因子，AECs受损时也会释放出TNF-α，后者可与其膜受体结合而激活细胞内的NF-κB和MAPK途径以调节基因转录，产生TGF-β、IL-1和IL-6等多种细胞因子而致PF[31-32]。TNF-α在博来霉素所致的PF中具有双重作用，其既可促进PF进展，又可抑制PF进展[33]。Cosgrove等[34]研究发现，TNF-α可减轻肺组织炎症细胞浸润并改善博来霉素所致的PF，其可能的机制是TNF-α介导的炎性反应过程诱导了FB/MFB的凋亡。

IL-17A是由Th17细胞在内的多种细胞分泌的一种促炎细胞因子，可参与机体的各种免疫反应，主要通过TGF-β的信号转导作用来参与PF的发生发展。研究表明，阻断IL-17A的活性可抑制博来霉素或二氧化硅（SiO2）所致的PF，其中的机制是阻断IL-17A可促进炎性反应的转归和激活自噬活性，从而抑制PF的发生发展。IL-17A通过调节PI3K（Ⅰ型）-GSK3β-Bcl-2信号通路中各靶分子的活性来抑制Bcl-2的降解并抑制自噬活性，从而加剧PF的进展[35-36]。

1.4 其他 ROS可上调人类白细胞DR抗原和共刺激分子（CD40、CD86）继而导致Th1型免疫应答向Th2型免疫应答漂移，该应答漂移是通过受损AECs释放促纤维化细胞因子而致PF发生发展的[10，37]。T细胞亚群（即CD4+CD25+FOXP3+Tregs）的受抑制为Th2免疫应答占优势提供了合理解释。这些细胞是参与免疫赦免和防止自身免疫所必需的，其中支气管肺泡灌洗液中Tregs的功能紊乱与PF的严重程度密切相关[38-39]。Tregs与Th1型和Th2型免疫应答同时受抑制有关，Tregs的功能紊乱可能促进了Th1型应答向Th2型应答发生漂移，该漂移是PF机体的特点[37]。此外，ROS还可通过线粒体和P53介导的凋亡途径来诱导AECs凋亡而致PF发生发展[40]。

2 依达拉奉的结构与功能

依达拉奉于2001年在日本首次批准上市，是目前公认的高效自由基清除剂，临床上主要用于缺血性脑卒中患者的治疗。依达拉奉，通常缩写为MCI-186，其化学名称为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，有3种互变异构体（即酮式、氨式、烯醇式）和一种阴离子形式，该阴离子形式仅由依达拉奉的互变异构体烯醇式转化而来[41]。依达拉奉pKa为7.0，在人体生理pH下以将近50%的阴离子形式存在，其阴离子形式具有最强的自由基清除活性。依达拉奉是兼水溶性抗氧化能力和脂溶性抗氧化能力为一体的抗氧化剂，其在体内代谢主要转变为稳定的氧化产物（即2-氧-3苯腙丁酸）。依达拉奉以其阴离子形式存在于生理pH下，其可通过失去1个电子给自由基以消除自由基含有未配对电子的特性而实现清除自由基的目的。基于依达拉奉具有脂溶性的理化性质，故易透过人体血脑屏障以有效的药物浓度进入脑组织。依达拉奉是通过清除脑组织中自由基和（或）ROS，抑制脂质过氧化反应，从而抑制神经细胞、血管内皮细胞的氧化损伤，以升高N-乙酰门冬氨酸达到脑保护作用的。随着对依达拉奉不懈地深入研究，发现依达拉奉对其他有OS参与的疾病（如PF）也有治疗效果。

3 依达拉奉在PF中的应用

除了治疗缺血性脑卒中外，依达拉奉在PF[42-46]、器官缺血/再灌注损伤（如急性心肌梗死）[47]、系统性硬化[44]、肝硬化[48]、帕金森病[49]等多种疾病中也显现出治疗效果。殷娜等[42]研究发现，依达拉奉可能是通过抑制肺组织OS、抑制促炎细胞因子的产生和释放，减轻AECs的损伤及异常修复，继而阻止脂多糖所致PF的进展。Zhi等[43]研究发现，依达拉奉是通过抑制肺组织OS、下调TGF-β1水平、减轻肺间质水肿及炎症细胞浸润来阻止百草枯所致PF进展的。Yoshizaki等[44]研究表明，依达拉奉是通过抑制OS所致的促纤维化细胞因子上调、胶原蛋白合成增多以及炎症细胞浸润来阻止博来霉素所致的PF进展的。Tajima等[45]研究表明依达拉奉是通过抑制脂质过氧化和上调COX-PG途径增加前列腺素E2来消除IL等炎症介质以改善博来霉素致小鼠的PF。尹庆和[46]对 85例 IPF患者采用随机分组法，分为对照组（常规泼尼松处理）42例和治疗组（在对照组基础上加用依达拉奉处理）43例，经过6周的干预处理，两组均有显著的疗效，治疗组的血氧分压及一氧化碳弥散量升高程度、血清TGF-β1下降程度和临床总有效率均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组患者的不良反应差异无统计学意义（P＞0.05），由此肯定了依达拉奉治疗IPF的确切疗效及安全性，印证了依达拉奉通过清除肺组织中自由基/ROS、下调TGF-β1水平来改善PF的机制。Fujita等[11]用依达拉奉干预博来霉素所致的PF小鼠，发现其在干预开始的7 d有减轻PF的作用，而10 d后却加重PF程度，其可能的机制是依达拉奉阻断了MFB的凋亡，继而导致了ECM合成增加和胶原沉积，该研究显示依达拉奉在对博来霉素所致的PF小鼠中的作用可能是双向的。

4 小结与展望

PF是一类以ECM取代正常肺组织为特征的慢性炎症性间质性肺疾病。氧化应激主要通过促使肺FB/MFB增多、导致肺组织中ECM调节酶失调、致细胞因子网络失衡来促进PF发生发展的。依达拉奉主要通过抑制PF肺组织氧化应激来实现改善PF的。如今依达拉奉在临床上主要用于治疗缺血性脑卒中患者，而在其他方面的达成共识的临床应用甚少。但因其清除自由基/ROS和抑制脂质过氧化的抗氧化作用已得到肯定和证实，各种基础的和临床的实验研究也显示，依达拉奉对其他多种器官或组织损伤具有不可忽视的保护作用，暗示依达拉奉的临床应用不仅仅局限于治疗缺血性脑卒中，也可治疗各种与OS密切相关的疾病如PF。人类对提高生活质量和延长寿命的渴望始终推动着人类不断地去探索去发现，加之PF对人体危害极大，故对PF的有效治疗刻不容缓。诸多研究表明，依达拉奉对PF显现出良好的治疗效果及安全性，但也有研究认为依达拉奉在PF中的作用是双向的，故依达拉奉治疗PF的临床疗效也有待进一步的临床试验去考证。随着人类对依达拉奉坚持不懈地深入研究，依达拉奉在临床上可能会有更为广阔的应用前景。

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李进（1987-），男，四川邻水人，在读硕士研究生，主要从事肺纤维化的基础与临床研究；E-mail：454853814@qq.com。