不同频率经颅磁刺激治疗帕金森病的研究进展

李柄佑，杨从敏综述，金荣疆审校

（1.成都中医药大学，四川成都610075；2.成都中医药大学针灸推拿学院/第三附属医院，四川成都610075）

不同频率经颅磁刺激治疗帕金森病的研究进展

李柄佑1，杨从敏1综述，金荣疆2审校

（1.成都中医药大学，四川成都610075；2.成都中医药大学针灸推拿学院/第三附属医院，四川成都610075）

帕金森病； 经颅磁刺激； 物理治疗技术； 大脑皮层/病理学； 电生理学

经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）作为一种非侵入技术，为帕金森病的治疗开辟了新的领域，成为继药物、手术、干细胞移植等治疗方法后又一可靠的治疗方法。但同样存在一个重要问题，对治疗起决定作用的参数国际上至今无统一的标准，甚至存在较大的争议，许多研究结果互相矛盾，这给临床工作带来了一定的困惑，因此，需要进一步的研究，探索更科学合理的刺激方法，优化治疗方案。

1 帕金森病（Parkinson′s disease，PD）的概述

PD即震颤麻痹，是一种常见于老年的神经系统变性疾病，临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍为主征。我国65岁以上人群总体患病率为1 700/10万，与欧美国家相似，患病率随年龄增加而升高，男性稍高于女性。其病理变化有两大特征，其一是黑质多巴胺能神经元及其他含色素的神经元大量丢失；其二是在残留的神经元胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易小体[1]。

目前对PD的治疗，无论是药物或手术，只能改善症状，不能有效地阻止病情的发展。TMS诞生已有20多年，随着科研和临床应用规模的扩大，数据不断积累，对TMS的作用及机制认识越来越深刻，现在越来越多地应用于临床治疗。已有研究发现，TMS治疗PD有效，其中重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）不仅可以改善PD患者的运动迟缓、步态障碍等症状，且疗效显著，现将有关高、低频rTMS对PD的治疗研究综述如下。

2 高、低频rTMS的作用机制

rTMS利用时变磁场作用于大脑皮质产生感应电流，不同频率刺激可导致不同结果，低频刺激（≤1 Hz）抑制局部皮质兴奋性并导致局部脑血流和代谢的降低；高频刺激（＞5 Hz）提高局部皮质兴奋性，增加局部脑血流和代谢[2]。

2.1 高频rTMS对PD的作用机制 （1）诱导脑内多巴胺的释放。Ohnishi等[3]研究发现，在PD模型猴子的初级运动皮质区（M1区）给予5 Hz rTMS的刺激，可促进腹侧纹状体内源性多巴胺的释放。国外有研究[4-5]在运动皮质或者运动相关背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）给予25 Hz的rTMS刺激，患者血清多巴胺水平迅速增高，并可使患者的帕金森综合评分量表（UPDRS）的评分显著降低。（2）调节大脑皮质网络功能。通常认为，PD患者的辅助运动区（SMA）（通常包括SMA前区）和DLPFC活动降低少，顶叶和外侧运动前区的功能活动增多，然而顶叶和外侧运动前区的功能活动增多被认为在运动系统中具备神经适应性和可塑性，从而代偿PD患者皮质-基底节-丘脑通路的缺陷。高频rTMS可增加皮质机能减退区的活性和兴奋性，有目的地改善患者的相应的临床功能[6]。（3）调节皮质的抑制环路。Siebner等[7]报道，在运动区给予5 Hz的阈下刺激，rTMS对PD患者双背侧骨间肌经颅诱发静息期（CSP）的影响与多巴胺能药物对CSP产生作用类似，都能使CSP延长。而PD中可能存在运动皮质抑制减弱，皮质内抑制环路的活动延迟，高频rTMS通过调节皮质的抑制环路而发挥作用。

2.2 低频rTMS对PD的作用机制 （1）与改变某些基因的表达有关。袁婧[8]研究发现，给PD大鼠0.5 Hz rTMS刺激后，能减轻其行为学病态变化，同时可上调在纹状体内早基因（immediately early genes，IEGs）c-fos的编码蛋白c-Fos的表达，c-Fos可调控众多影响神经功能的靶基因表达，它的出现是神经细胞生物合成的早期标志之一，据此推测，低频rTMS对PD的治疗与此有关。（2）与影响神经营养因子的分泌有关。rTMS可使脑内源性生长因子mRNA在海马、顶叶和梨状区皮质的表达明显增高。当进行低频rTMS治疗后，在海马区可以见到苔状纤维芽生[9]。林宏等[10]发现，1 Hz rTMS治疗 14 d后，PD模型大鼠苍白球外侧部和腹侧苍白球高相对分子质量微管相关蛋白（HMW MAP-2）染色明显增强，纤维明显增粗，表明rTMS可能通过树突重塑导致传递的变化而发挥其临床作用。（3）抑制多巴胺的分解。Shimamoto等[11]报道，PD患者在接受3～4个月，每周1次，0.2 Hz rTMS治疗后，脑脊液内多巴胺代谢产物高香草酸（HAV）的浓度显著降低，临床观察到PD症状改善，这种效应被解释为多巴胺的分解受到了抑制。（4）调节氨基酸神经递质。袁婧[8]在PD大鼠纹状体内观察到异常升高的甘氨酸（glycine，Gly）和γ-氨基丁酸（gammaaminobutyric acid，GABA）是基底节区氨基酸神经递质传递病变的特点，通过低频rTMS治疗后能调节这种异常变化，推测人类也有可能有此变化。

3 高、低频rTMS治疗PD的研究进展

rTMS已经广泛地应用于PD的治疗，而且疗效肯定。但是由于PD的发病机制及其病理生理并没有完全研究清楚，因此rTMS的治疗频率并无统一，且存在较大的争议。

3.1 PD患者的低频rTMS治疗 目前的研究表明，PD患者静息期的皮质兴奋性增高[12]。因此，临床上有人认为应该用低频rTMS治疗PD，并且取得了一定的疗效。Arias-Carrion等[13]报道，给予PD患者右侧小脑区1Hz的rTMS治疗后，PD患者上肢的随意运动功能得到明显改善。Kodama等[14]报道，给予肌张力障碍患者双侧初级运动区频率为0.9 Hz的rTMS治疗后，肌张力障碍和步态障碍得到明显改善，UPDRS评分也降低。这些研究表明，低频率的rTMS能降低皮质的应激性，从而起到对PD患者运动障碍治疗的作用。国内的研究报道还表明，低频rTMS对改善PD运动障碍症的作用，尤其是对伴有抑郁及焦虑情绪的患者尤为合适[15-16]。

3.2 PD患者的高频rTMS治疗 相反，目前报道更多是高频rTMS对PD的治疗。Hamada等[17]在一次随机双盲试验中，将90例PD患者随机分为两组，一组在辅助运动区（SMA）给予5 Hz rTMS，另一组给予假刺激。与假刺激组相比，磁刺激组UPDRS评分运动评分及总分都产生显著提高，结果表明，5 Hz rTMS可以明显改善PD患者运动障碍症状。Lomarev等[18]报道，其给予PD患者运动皮质或者运动运动相关的DLPFC 25 Hz rTMS的治疗后，其UPDRS评分明显降低。这与国内的报道一致[19-20]。国内的研究还表明，高频rTMS不但可以明显改善PD患者运动功能和日常生活活动能力，也可以对PD患者精神行为和抑郁焦虑情绪起到缓解的作用[20-21]。国外有Meta分析显示，针对PD患者的运动症状，高频刺激可显著缓解，而低频刺激无明显改善[22]。同样，国内的最近Meta分析[23]与国外的结果一致，并且国内的临床研究也有类似的报道[24-25]。

3.3 不同类型的PD患者给予不同频率的rTMS治疗 与国内外的其他研究不同，郑秀琴等[26]把PD患者分为僵直型与震颤型分别加以研究，得到了与其他人不同的结果。其结果显示，健康对照组运动诱发电位（MEP）的运动阈值（RMT）为（45.86±6.37）%，强直型PD患者治疗前MEP的RMT为（55.50±7.20）%，提示强直型PD患者皮质兴奋性降低或被抑制，经5 Hz高频rTMS治疗后，其MEP的RMT恢复至（46.30±4.00）%，UPDRS总分也明显降低，运动功能试验评分也明显好转；而0.5 Hz低频rTMS治疗后未见明显效果，提示对于强直型PD患者，高频rTMS较低频rTMS治疗更能显著提高PD患者皮质兴奋性和改善其运动功能；而震颤型PD患者治疗前MEP的RMT为（33.60±4.80）%，明显低于健康对照组的（45.86±6.37）%，提示震颤型PD患者皮质兴奋性增加，经高频rTMS治疗后，其局部皮质兴奋性更高，使得MEP的RMT进一步降低为（30.80±5.60）%，患者UPDRS总分及运动功能评分非但没有改善，反而有所加重，但此效应与治疗前相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。但是震颤型PD患者经0.5 Hz低频rTMS治疗后，其增高的皮层兴奋性被抑制，RMT较治疗前明显增加，UPDRS总分及运动功能评分也得到明显改善。

4 小结与展望

4.1 rTMS治疗参数缺乏统一的标准 rTMS作为一种无痛、无创伤的绿色治疗方法，为PD的治疗开辟了新的领域，成为继药物治疗、手术治疗、干细胞移植等治疗方法后又一可靠的治疗方法。有的研究表明低频rTMS能明显改善PD患者的运动障碍症状。相反，国内外的meta分析及临床研究结果表明，针对PD患者的运动症状，高频刺激可显著缓解而低频刺激无明显改善。上述各种相互矛盾的研究结果使临床医生在对PD治疗时对高低频的选择存在很大的疑惑。然而作者认为，国内郑秀琴等[26]的研究为PD的治疗指明了一个方向。

4.2 PD患者皮层兴奋性的改变 目前的临床研究及动物实验[27-28]表明，PD患者或模型大鼠的大脑兴奋性增高。但以前的研究存在的一个明显不足，对PD患者大脑皮层兴奋性的研究太过笼统。因为临床上PD患者可分为僵直型和震颤型2种，PD患者僵直和震颤产生的病理生理机制并不相同。目前的研究表明，PD患者苍白球神经元活动发生明显改变，PD患者僵直症状的出现与其放电频率降低有关，震颤症状的出现与其簇状放电相关。僵直型PD患者的苍白球受到抑制、放电频率降低，导致神经兴奋性降低，继而苍白球一丘脑底核的投射纤维GABA释放减少，丘脑底核去抑制，进而导致基底神经核输出核团兴奋性增强，丘脑和大脑皮质运动区受到抑制，最终导致运动减少和僵直症状[29]。震颤型PD患者的苍白球（GP）神经元的放电模式趋于一致和同步化，这种一致和同步化改变了基底节神经元的正常电生理活动，进而使这一环路中有节律性发放活动的神经元活动增强并同步化，最后导致运动皮质的节律性兴奋而产生震颤[30]。因此僵直型与震颤型PD患者大脑皮层兴奋性变化有可能不同，所以不应该对PD患者的皮层兴奋性进行笼统的研究。而国内郑秀琴等[21，26]的研究则弥补了上述不足，并且得到了不同的研究结果，其研究表明，与正常人相比僵直型PD患者皮质兴奋性降低或被抑制，震颤型PD患者皮质兴奋性提高。

综上所述，不同类型的PD患者皮层兴奋性改变并不相同，僵直型PD患者皮质兴奋性降低或被抑制，震颤型PD患者皮质兴奋性提高。然而不同频率的刺激对大脑皮层兴奋性产生的作用也不相同，低频刺激（≤1 Hz）可以抑制大脑局部皮质兴奋性，高频刺激（＞5 Hz）提高局部皮质兴奋性。因此，对不同类型的PD患者统一给予高频或者低频治疗，不能得到一个满意的结果，或者得到相互矛盾的结论也就不足为奇了。针对以僵直症状为主的PD患者，建议给予高频rTMS治疗，对于以震颤症状为主的PD患者，给予低频rTMS治疗。在应用rTMS对PD的治疗过程中，通过提供更细化的治疗方案，有可能取得更好的临床效果。

[1]贾建平，陈建生．神经病学[M]．7版.北京：人民卫生出版社，2013：278-285.

[2]Strafella AP，Paus T，Barrett J，et al.Repetitive transcranial magnetic stimulation of the human prefrontal cortex induces dopamine release in the caudate nucleus[J].J Neurosci，2001，21（15）：RC157.

[3]Ohnishi T，Hayashi T，Okabe S，et al.Endogenous dopamine release induced by repetitive transcranial magnetic stimulation over the primary motor cortex：an[11C]raclopride positron emission tomography study in anesthetized macaque monkeys[J].Biol Psychiatry，2004，55（5）：484-589.

[4]Lomarev MP，Kanchana S，Bara-Jimenez W，et al.Placebo-controlled study of rTMS for the treatment of Parkinson′s disease[J].Mov Disord，2006，21（3）：325-331.

[5]Khedr EM，Rothwell JC，Shawky OA，et al.Effect of daily repetitive transcranial magnetic stimulation on motor performance in Parkinson′s disease[J].Mov Disord，2006，21（12）：2201-2205.

[6]Sabatini U，Boulanouar K，Fabre N，et al.Cortical motor reorganization in akinetic patients with Parkinson′s disease：a functional MRI study[J]. Brain，2000，123（Pt 2）：394-403.

[7]Siebner HR，Mentschel C，Auer C，et al.Repetitive transcranial magnetic stimulation causes a short-term increase in the duration of the cortical silent period in patients with Parkinson′s disease[J].Neurosci Lett，2000，284（3）：147-150.

[8]袁婧.重复经颅磁刺激与帕金森病治疗的实验研究[D].武汉：华中科技大学，2012.

[9]Lisanby SH，Belmaker RH.Animal models of the mechanisms of action of repetitive transcranial magnetic stimulation（RTMS）：comparisons with electroconvulsive shock（ECS）[J].Depress Anxiety，2000，12（3）：178-187.

[10]林宏，宿长军，鞠躬.经颅重复性低频磁刺激后大鼠苍白球及黑质HMW MAP-2表达的变化[J].中国神经科学杂志，2001，17（3）：219-221.

[11]Shimamoto H1，Takasaki K，Shigemori M，et al.Therapeutic effect and mechanism of repetitive transcranial magnetic stimulation in Parkinson′s disease[J].J Neurol，2001，248 Suppl 3：S48-52.

[12]Soysal A，Sobe I，Atay T，et al.Effect of therapy on motor cortical excitability in Parkinson′s disease[J].Can J Neurol Sci，2008，35（2）：166-172.

[13]Arias-Carrion O，Machado S，Paes F，et al.Is rTMS an effective therapeutic strategy that can be used to treat Parkinson′s disease?[J].CNS Neurol Disord Drug Targets，2011，10（6）：693-702.

[14]Kodama M，Kasahara T，Hyodo M，et al.Effect of low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation combined with physical therapy on L-dopa-induced painful off-period dystonia in Parkinson′s disease[J].Am J Phys Med Rehabil，2011，90（2）：150-155.

[15]马维斌.低频重复经颅磁刺激在帕金森病康复治疗中的应用研究[J].实用预防医学，2012，19（4）：616-616.

[16]苏敏，韩立影，刘传道，等.重复经颅磁刺激对帕金森病非运动症状康复疗效的研究[J].中华物理医学与康复杂志，2012，34（12）：911-915.

[17]Hamada M，Ugawa Y，Tsuji S，et al.High-frequency rTMS over the supplementary motor area for treatment of Parkinson′s disease[J].Mov Disord，2008，23（11）：1524-1531.

[18]Lomarev MP，Kanchana S，Bara-Jimenez W，et al.Placebo-controlled study of rTMS for the treatment of Parkinson′s disease[J].Mov Disord，2006，21（3）：325-331.

[19]于苏文，郑秀琴，陈红霞，等.高频重复经颅磁刺激治疗帕金森病临床疗效观察[J].东南国防医药，2010，12（2）：109-111.

[20]郑秀琴，于苏文，陈升东，等.高频重复经颅磁刺激对帕金森病患者情绪障碍及P300电位的影响[J].中国现代神经疾病杂志，2013，13（2）：149-152.

[21]郑秀琴，于苏文.高频重复经颅磁刺激对帕金森病合并抑郁患者认知功能的影响[J].中国老年学杂志，2011，31（9）：1526-1528.

[22]Elahi B，Elahi B，Chen R.Effect of transcranial magnetic stimulation on Parkinson motor function-systematic review of controlled clinical trials[J]. Mov Dis，2009，24（3）：357-363.

[23]王丹，顾平，翟俊霞.经颅磁刺激治疗帕金森病的Meta分析[J].中华物理医学与康复杂志，2010，32（8）：596-601.

[24]陈静，张长国，张红波，等.高频与低频重复经颅磁刺激治疗帕金森病的临床观察[J].中国康复医学杂志，2014，29（5）：464-467.

[25]吴卓华，岑慧红，崔立谦，等.高、低频重复经颅磁刺激联合舍曲林治疗帕金森病患者伴抑郁的疗效研究[J].现代诊断与治疗，2013，24（10）：2164-2168.

[26]郑秀琴，于苏文，陈升东，等.高频及低频重复经颅磁刺激治疗不同类型帕金森病的疗效观察[J].中华物理医学与康复杂志，2012，34（12）：907-910.

[27]Soysal A，Sobe I，Atay T，et al.Effect of therapy on motor cortical excitability in Parkinson′s disease[J].Can J Neurol Sci，2008，35（2）：166-172.

[28]贺娟，赵世刚，孙明，等.经颅磁刺激对帕金森病模型大鼠运动诱发电位潜伏期的研究[J].癫痫与神经电生理学杂志，2012，21（2）：65-68.

[29]王景，王学廉，王举磊，等.帕金森病大鼠苍白球神经元簇发放电及峰峰间期序列的研究[J].中国神经精神疾病杂志，2008，34（1）：23-26. [30]徐蓉，陈蕾.苍白球HCN通道对帕金森病僵直症状的影响[J].青岛大学医学院学报，2012，48（1）：5-9.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.20.017

A

1009-5519（2015）20-3091-03

2015-05-12）

李柄佑（1989-），男，河北承德人，在读硕士研究生，主要从事脑血管疾病的临床与基础研究；E-mail：237757989@qq.com。

金荣疆（E-mail：341765713@qq.com）。