X-连锁慢性肉芽肿病1例并文献复习

葛昌玲，李英杰，蒋利萍

（1.双流县第一人民医院，四川成都610200；2.重庆医科大学附属儿童医院，重庆400014）

X-连锁慢性肉芽肿病1例并文献复习

葛昌玲1，李英杰1，蒋利萍2

（1.双流县第一人民医院，四川成都610200；2.重庆医科大学附属儿童医院，重庆400014）

肉芽肿病，慢性； 感染； 基因； 抗菌药/治疗应用； 病例报告

慢性肉芽肿病（CGD）是一种少见的原发性免疫缺陷病，其主要临床特征为慢性化脓性感染和肉芽肿形成[1]。因该病发病率低且无特异性临床表现，故容易误诊。本文整理了本院收治1例X-CGD患儿资料，并检索国内相关文献，对该病的临床特点、诊断与治疗经验总结分析，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 患儿，男，2岁零6个月。因“反复皮肤感染、发热、咳嗽、腹泻2年余”于2012年6月10日入院。患儿出生后20 d开始出现反复脓疱疮、肺炎，解黏液脓血便，出生后8个月患肺结核，出生后9个月患化脓性脑膜炎。多次痰液及脓液培养为“肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌”等；多次血常规均白细胞增加，中性粒细胞为主；大便培养为“难辨梭状芽孢杆菌”。抗感染治疗有所好转但感染反复发作。外院2次肠镜检查提示糜烂性结肠炎及肉芽肿形成。患儿系孕1产1（G1P1），否认类似疾病家族史。查体：右颈部皮肤脓疱疮1处，双肺呼吸音粗，心音有力律齐，肝脾未及。结核菌素试验（PPD）（++）；血常规：血红蛋白100 g/L，白细胞17.7×109L-1，中性粒细胞0.68，淋巴细胞0.28，血小板802×109L-1，C反应蛋白74mg/L；大便常规：黄稀黏液便，白细胞（+++）/HP，红细胞（+）/HP；免疫球蛋白及补体、淋巴细胞分类未见异常；β-D葡聚糖试验大于1 000 pg/mL（正常值：＜60 pg/mL）；结肠镜及病理检查：结肠肉芽肿形成，肠结核；胸腹部CT：双肺病变，左侧胸膜病变；硝基四唑氮蓝（NBT）试验明显异常；中性粒细胞呼吸爆发试验提示中性粒细胞氧化指数明显低于正常；患儿及母亲均检测到X-CGD相关基因——CYBB基因突变：exon9，c1122delG，E375fsx385。

1.2 治疗及转归 入院后给予利福喷汀、力克肺疾（对氨基水杨酸异烟肼）及乙胺丁醇抗结核，两性霉素B脂质体抗真菌治疗7 d后体温正常，腹泻停止，体质量增加。用药1个月后复查胸部CT、大便常规及培养无明显异常，带药出院，目前寻找供者，拟行异基因造血干细胞移植。

1.3 随访情况 出院后使用利福喷汀、力克肺疾抗结核1年、口服伊曲康唑抗真菌治疗8个月，期间多次复查肝肾功能无异常，现患儿无反复皮肤脓疱疮及发热腹泻，胸部CT未见明显异常。

患儿母亲再次怀孕，第2胎为男性，经产前羊水穿刺行CYBB基因未见异常，现出生后2个月，无明显感染表现，NBT试验、呼吸爆发试验及基因检测未见异常。

1.4 文献复习 检索国内维普、万方及知网数据库，共复习中文文献28篇。自1970年至今，去除明显重复病例，国内报道CGD仅90例，其中资料详实、行基因诊断为X-CGD的仅4篇文献共36例。X-CGD共89/90例，而非X-CGD仅1/90例；患儿以皮肤黏膜、呼吸道及消化道反复化脓性感染为主要特征，病原菌以金黄色葡萄球菌、真菌为主要病原，值得引起重视的是我国结核和卡介苗感染发病率相当高。

2 讨 论

CGD是一种少见的原发性免疫缺陷病，属于原发性吞噬细胞缺陷病中最常见的亚型，多数病例为X-连锁隐性遗传，少数为常染色体隐性遗传[2]。本病发病年龄一般在2岁以内，少数可晚至10岁以后。X-CGD系CYBB基因突变，导致编码中性粒细胞和单核细胞内的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPPH）氧化酶缺陷，吞噬细胞无法杀伤各种过氧化氢酶阳性的细菌和真菌而发病[3]。本病的主要表现为慢性反复感染及肉芽肿形成，反复发生全身各部位的化脓性感染，多有葡萄球菌、大肠杆菌、沙门菌属、白色念珠菌等感染，导致化脓性淋巴结炎、鼻炎、鼻窦炎、心包、肺、肝及神经系统等化脓性炎症。可有皮肤、肺部及肠道肉芽肿形成。由于国内卡介苗（BCG）属于计划免疫的重要成分，且一般生后3 d内接种，故CGD是导致播散性卡介苗病的重要基础性疾病之一[4]。

CGD患儿的体液及细胞免疫均无异常，故免疫球蛋白、补体、淋巴细胞分类及T淋巴细胞功能均无异常而仅表现为中心粒细胞吞噬功能降低，血常规多提示白细胞明显增加，即使感染控制后也常常不能恢复正常[4]。其筛查试验包括NBT试验及呼吸爆发试验。NBT为淡黄色可溶性染料，还原后变成蓝黑色甲簪颗粒。由于中性粒细胞在杀菌过程中能量消耗剧增，耗氧量也随之相应增加，磷酸己糖旁路代谢活力增强，葡萄糖-6-磷酸氢化脱氢，此时加入NBT可接受所脱的氢，使原先呈淡黄色的NBT还原成点状或块状甲簪颗粒并沉积在胞浆内。未经刺激的中性粒细胞具有此还原能力者为8%~ 14%，CGD患儿通常低于1%甚至测不出。若预先用内毒素刺激中性粒细胞或将NBT与乳胶颗粒混合后再进行中性粒细胞培养，涂片计数NBT阳性细胞数称为NBT刺激试验，健康人阳性细胞大于90%，CGD患儿常低于1%，疾病携带者则可呈嵌合体[5]。也可用流式细胞仪对O2产量进行分析，即呼吸爆发试验[6]。通过NBT试验和呼吸爆发试验可以筛查出大多数CGD患儿，但其确诊仍然需要行CYBB基因突变检测。根据多中心轨迹数据库对261例X-CGD患儿的基因分析，该基因突变存在家族特异性，缺失、错义和无义突变发生率接近，分别占全部突变的20%，剪切为点突变（16%）和插入（10%）则占其余突变的大部分[7]。

该患儿根据其发病早，以反复感染特别是化脓性感染、系统性真菌感染及卡介苗病为主要表现，高度提示原发疾病为原发性免疫缺陷病。患儿血清免疫球蛋白、补体及淋巴细胞分类未见明显异常，提示体液、补体及细胞免疫筛查未见明显异常，而NBT试验及呼吸爆发试验明显异常，故临床上首先考虑CGD，通过患儿及母亲的基因检测得以确诊。

本病1957年Bridges等首先描述，国内文献报道最早1例系1981年报道，以后有散在报道，但由于以前对其认识不足，故报道不多[8]。随着对免疫系统的深入了解和分子生物技术的飞速发展，越来越多的患者逐渐被发现。虽然CGD是相对少见的疾病，估计平均年发病率为1/20万活产儿，但我国每年有2 500万例活产儿，这意味着我国每年至少有100例新发患者，累计病例数可达千余例[1]。目前国内文献报道累计不超过100例，最大宗报道也仅22例，尚有许多病例未能得到诊断，如果随着儿科医生该病认识的深入和检测方法的简化，将会有更多的儿童病例被确诊。

对于有明确X-CGD家族史的患儿，产前采集羊水脱落细胞行CYBB基因检查以避免患病儿出生。目前重庆医科大学附属儿童医院已对近20例有PID家族史的孕妇行产前检查，有效避免了患病儿出生[9-10]。而对于CGD患儿应重在早期发现，避免接种BCG，发生感染后及时抗感染治疗。γ干扰素对部分患儿可能增加中性粒细胞杀菌力，但异基因造血干细胞移植是目前唯一能根治CGD的方法，供者首选人类白细胞抗原（HLA）相合的同胞供者，其次为相合的无关供者或脐带血[11]，目前重庆医科大学附属儿童医院已对3例X-CGD患儿行异基因造血干细胞移植，移植术后回复较好，本例患儿目前等待移植治疗中。

[1]孙锟，沈颖.小儿内科学[M].4版.北京：人民卫生出版社，2009：135-136.

[2]李淑娟，蒋利萍，刘玮，等.X连锁慢性肉芽肿病12例临床分析[J].临床儿科杂志，2011，29（1）：46-50.

[3]贺建新，赵顺英，江载芳.儿童X连锁慢性肉芽肿病临床特点和CYBB基因突变分析[J].临床儿科杂志，2011，29（1）：41-45.

[4]Kusuhara K，Ohga S，Hoshina T，etal.Disseminated Bacillus Calmette—Guérin ymphadenitis in a patientwith gp91phox-chronic granulomatous disease25 yearsaftervaccination[J].Eur JPediatr，2009，168（6）：745-747.

[5]GreenbergDE，Goldberg JB，Stock F，etal.RecurrentBurkholderia infection in patientswith chronic granulo—matousdisease：11 year experience ata large referral center[J].Clin InfectDis，2009，48（11）：1577-1579.

[6]蒋利萍，田雯.慢性肉芽肿病研究进展[J].实用儿科临床杂志，2012，27（21）：1628-1630.

[7]StasiaMJ，BordigoniP，FloretD，etal.Characterization ofsix novelmutations in the CYBB gene leading to differentsub-typesof X-linked chronic granulomatousdisease[J].Hum Genet，2005，116（1/2）：72-82.

[8]顾龙君，叶裕春.儿童期慢性肉芽肿病一例报告[J].上海免疫学杂志，1981，1（6）：33-36.

[9]赵琴，张志勇，赵晓东，等.Wiskott-Aldrich综合征高危儿七例产前诊断[J].中华儿科杂志，2012，50（1）：15-19.

[10]张志勇，张翠，吴俊峰，等.严重联合免疫缺陷高危儿羊膜腔穿刺产前诊断7例临床分析[J].中国实用儿科杂志，2011，26（11）：825-828.

[11]于洁，王玥，陈飞.造血干细胞移植治疗原发性免疫缺陷病[J].实用儿科临床杂志，2011，26（3）：157-162.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.09.068

C

1009-5519（2015）09-1437-03

2014-12-11）

葛昌玲（1974-），女，四川广元人，副主任医师，主要从事的小儿内科临床工作；E-mail：gcl784@sohu.com。