白介素31及其受体在过敏性呼吸道疾病中的作用

高雅倩综述，黄俊琼审校

（遵义医学院附属医院检验科，贵州遵义563099）

白介素31及其受体在过敏性呼吸道疾病中的作用

高雅倩综述，黄俊琼审校

（遵义医学院附属医院检验科，贵州遵义563099）

白细胞介素类； 受体，细胞表面； 变应原； 过敏反应； 呼吸道疾病； IL-31； 综述

白介素31（IL-31）是Dillon等[1]在2004年发现的一种新型细胞因子，主要是由活化的Th2型细胞分泌。其受体是由白细胞介素31受体A（IL-31RA）和抑瘤素M受体B（OSMRB）组成的异源二聚体复合物。近年来，国内外有研究表明，IL-31及其受体在瘙痒症、秃发症、气道超敏反应、特应性皮炎、炎症性肠病及自身免疫疾病的发病过程中发挥重要作用。本文对IL-31及其受体在过敏性呼吸道疾病中的作用作一综述。

1 IL-31及其受体

1.1 IL-31 IL-31是从活化的T细胞中发现的一种四螺旋体结构的新型细胞因子，主要由活化的Th2型细胞分泌。编码人和小鼠IL-31的基因分别位于12q 24.31和5q 11上，人IL-31 cDNA编码是由164个氨基酸组成的前体，经过剪切后成为含有141个氨基酸的成熟IL-31，属于短链细胞因子。小鼠IL-31 cDNA则编码是由163个氨基酸组成的蛋白前体。成熟的小鼠与人的IL-31其氨基酸同源性可达 31%，然而，二者间并无交叉激活作用。IL-31属于gp130/IL-6细胞因子家族，此外，IL-6家族还包括IL-6、IL-11、IL-27、白血病抑制因子（LIF）、抑瘤素M（OSM）、睫状神经营养因子（CNTF）、心肌营养蛋白1（CT-1）、CT-2、心肌营养素样因子（CLC）[2]。除IL-31不含gp130受体外，此家族成员至少含有一个gp130链。在生理状态下，IL-31 mRNA在睾丸、骨髓、骨骼肌、肾脏、结肠、胸腺、小肠和气管等组织有低水平表达；在活化的CD4+T细胞中有较高水平表达；出现炎性反应时，IL-31的表达水平明显增高[1]。最近有研究表明，肥大细胞内也有IL-31 mRNA的表达[3-4]。此外有研究证实，巨噬细胞、单核细胞、未成熟的树突状细胞，尤其是成熟的单核细胞来源的树突状细胞，在受到紫外线照射或过氧化氢作用后能够产生IL-31。当用过氧化氢刺激健康人的表皮角化细胞和真皮成纤维细胞后，IL-31 mRNA的表达会增强[5]。作为体外Th9亚群分化的一种必要细胞因子TGF-β能够有力地抑制Th2型细胞释放IL-31，而与Th2型炎症密切相关的IL-33可协同IL-4刺激IL-31的分泌，在此过程中，STAT-6和NF-κB发挥了关键作用[6]。IL-31的生物学功能包括调节细胞增殖分化，调节造血和免疫反应，诱导炎症细胞因子和趋化因子的分泌[7-9]，参与调节炎性反应[10-11]，是重要的炎症因子，过表达时可引起炎性肠道疾病、呼吸系统超敏反应和瘙痒性皮肤疾病等。

1.2 IL-31R IL-31R为IL-31RA与OSMRB组成的异源二聚体复合物。主要分布在活化的单核细胞、巨噬细胞、髓系祖细胞、表皮角质细胞、嗜酸性粒细胞、上皮细胞和淋巴细胞中，其中在皮肤及支气管组织中表达水平较高。Northern印迹实验显示，生理状态下人类和小鼠IL-31RA mRNA在皮肤组织和脑、肺、气管、骨骼肌、胸腺、脾、胎盘、血白细胞、骨髓、睾丸、卵巢、前列腺等组织中均有表达；另外，部分肿瘤细胞株也能表达IL-31RA，如黑色素瘤、髓单核细胞白血病和骨肉瘤。在人类新鲜外周血单个核细胞（PBMC）中未能检测到IL-31RA mRNA的表达，但当用IFN-γ刺激后，IL-31RA mRNA表达明显上调。在氨基酸水平中，小鼠与人类IL-31RA有61%氨基酸序列完全相同[1]。有研究证实，Th2型细胞因子IL-4、IL-13能够上调小鼠腹腔和骨髓来源的巨噬细胞中IL-31RA的表达，信号传导子及转录激活子6（STAT-6）在上调作用中起重要作用[12]。OSMRB mRNA分布较广泛，在气管、胸腺和皮肤中的表达最多。单个核细胞经过革兰阴性菌的脂多糖处理后表达OSMRB mRNA会增多。因此，IFN-γ和脂多糖一起可促进人单个核细胞同时表达IL-31R的2条受体链。

1.3 IL-31与IL-31R的相互作用 IL-31在与IL-31R结合后主要通过激活信号转导和转录活化因子家族（STATs）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和c-Jun氨基末端激酶（JNK）信号通路传递细胞信号发挥生物学作用。据文献报道，IL-31在不同组织细胞中可激活不同信号通路，在人肺上皮细胞和结直肠癌细胞中可激活STAT-1、STAT-3、细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）和丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶（Akt）信号通路[13-15]，在支气管上皮细胞中可激活JNK、ERK、p38 MAPK信号通路[12]，在表皮角化细胞中可活化STAT-3信号通路[16-18]。而 IL-31RA只能激活STAT通路，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和MAPK通路的激活只能通过OSMRB来实现。有研究证实，多次给予小鼠皮内注射IL-31可使小鼠背根神经节胞体表达IL-31RA和OSMRB增加，当停止注射后2 d，IL-31RA的表达情况降至原来的基线水平[19]。

2 IL-31在过敏性呼吸道疾病中的作用

2.1 IL-31与过敏性哮喘 过敏性哮喘是一种以Th2型细胞功能亢进为特征的慢性气道炎症性疾病，由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T细胞、中性粒细胞等）和多种细胞组分参与[20]。其临床特点是反复发作的气促、喘息、胸闷等，在人群中发病率较高，已经成为最常见的慢性呼吸道疾病之一。目前研究认为，哮喘的免疫学发病机制主要是Th1/Th2亚群数量和功能的失衡，主要表现为Th2型细胞因子IL-4、IL-5、IL-13分泌水平升高，同时伴或不伴Th1型细胞因子IFN-γ、IL-12水平降低。

Lei等[21]通过ELISA法和实时反转录PCR检测过敏性哮喘患者血清IL-31和PBMC IL-31 mRNA表达水平，发现过敏性哮喘患者血清IL-31和PBMC中IL-31 mRNA水平均明显高于健康对照组，说明IL-31可能在哮喘的发生、发展中发挥着重要作用。Perrigoue等[22]的IL-31RA基因敲除小鼠模型实验表明，IL-31-IL-31R信号途径可以对Th2型细胞炎性反应进行负调节。Bilsborough等[23]的研究表明，在气道致敏和激发过程中，IL-31RA-/-小鼠的Th2型炎性反应明显加重，细胞因子水平升高，可能是由OSM蛋白诱导产生。Yu等[24]通过单碱基延伸分析检测人体IL-31基因单核酸多态性，发现哮喘患者中IL-31单核苷酸多态性与IgE之间有显著的相关性。另外，本课题组动物试验证实，当IL-31作用于肺泡Ⅱ型上皮细胞A549后，趋化因子CCL2的表达水平明显增高，表明IL-31可能通过诱导肺组织细胞分泌趋化因子参与哮喘气道炎症的发病过程[25]。

2.2 IL-31与过敏性鼻炎（AR） AR是耳鼻喉科常见疾病之一，主要是由于患者接触过敏源而引发的由IgE介导的鼻黏膜非感染性炎性疾病，常伴鼻痒、鼻塞、流涕、喷嚏等临床表现，与哮喘、鼻窦炎和呼吸道感染等多种疾病的发生密切相关。近年来有研究显示，呼吸道重塑是AR的重要特征之一[26]。呼吸道重塑可引起呼吸道结构变化，包括平滑肌肥大、杯状细胞增生、上皮下纤维化、炎性细胞浸润、血管生成增多等。在针对AR的免疫应答中，T细胞可通过分泌多种细胞因子来发挥作用。

Baumann等[27]借助ELISA法和电化学免疫发光法检测AR患者和健康者鼻腔分泌物及外周血中IL-31的水平，结果显示IL-31在鼻腔抗原刺激后期呈现局部上调，说明IL-31可能在AR中发挥一定作用。Shah等[28]通过免疫组织化学检测显示AR患者下鼻甲组织中IL-31和IL-31RA表达上调。另外,荧光受体试验和实时定量PCR试验显示，IL-31可诱导人气道上皮A549细胞中黏蛋白5AC（MUC5AC）分泌。这些发现表明，IL-31对AR黏液的过度产生有重要影响。Bonanno等[29]利用ELISA法检测到AR患者和过敏性鼻炎伴哮喘（AAR）患者血浆中25-羟维生素D[25-（OH）D]含量明显减少，而IL-31和IL-33水平在AAR中则显著升高，表明IL-31可能参与了AR的发病过程。Liu等[30]经过ELISA和实时反转录PCR等检测AR患儿和健康者血清、鼻腔灌洗液，发现AR患儿血清及鼻腔灌洗液IL-31mRNA表达水平明显高于健康对照组，而且MUC5AC的表达明显上调，说明IL-31可能在AR的发病中扮演重要角色；另外，实验组鼻腔灌洗液和下鼻甲组织中IL-31与Th2型细胞因子的表达水平呈正相关，表明IL-31可促进Th2型炎症的发生、发展，并且这种正相关性只体现在鼻腔灌洗液和下鼻甲组织中，在血清中并未体现，说明IL-31的促Th2型炎症作用是局部而非系统性的。Vocca等[31]分别通过ELISA法和流式胞细术检测健康者、AR患者和AAR患者血浆和PBMC中IL-31的水平，结果显示，IL-31含量在血浆和PBMC中都明显上调。当用丙酸倍氯米松（BDP）作用于以上3个试验分组后，AAR患者组和AR患者组IL-31的水平均较健康组升高，而且AAR患者组与健康组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 展 望

作为一种新型细胞因子，IL-31越来越多的生物学功能被发掘，国内外研究证实，IL-31及其受体与过敏性皮炎、哮喘、鼻炎及炎症性肠病等相关，可能参与了这些疾病的发生、发展，但其具体机制和针对性治疗方法尚不完善。与此同时，IL-31在与其受体结合后是通过何种信号通路发挥生物学作用还不明确，这些未知仍有待进一步研究。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.19.020

A

1009-5519（2015）19-2945-03

2015-06-05）

高雅倩（1988-），女，河北任丘人，硕士研究生，主要从事临床免疫方面研究；E-mail：1596709729@qq.com。