医用臭氧治疗疼痛的基础研究及临床现状

2015-02-22静综述瑛审校

现代医药卫生 2015年19期

关键词：臭氧医用腰椎间盘

田静综述，李瑛审校

（遵义医学院麻醉系，贵州遵义563003）

医用臭氧治疗疼痛的基础研究及临床现状

田静综述，李瑛审校

（遵义医学院麻醉系，贵州遵义563003）

臭氧；疼痛/治疗；基础研究；临床现状；综述

臭氧在医学中应用已有一百多年历史，第一次世界大战期间，士兵将臭氧用于治疗气性坏疽。1957年，全球第1台臭氧发生器诞生。进入20世纪70年代，医学研究者投入大量精力在基础研究上，此时臭氧的作用机制逐渐明了，臭氧在医学方面的应用也被医学工作者所接受。德国在1972年创立了第一个臭氧学会。20世纪80年代来自意大利的Bocci[1]开始了对臭氧作用机制的研究探索，认为臭氧具有止痛、消炎及溶解髓核内的蛋白多糖等功效。1990年，Muto等在椎间盘及椎旁间隙中注入臭氧治疗腰椎间盘突出症。1999年，国际医疗臭氧学会在意大利组建，目的是促进臭氧的基础和临床研究，建立完善的医用臭氧临床治疗体系。我国从2000年开始引入这项治疗技术。医用臭氧在疼痛治疗中具有操作简单、费用较少、创伤小、安全性大等优势。目前广泛应用于治疗骨性关节炎、腰椎间盘突出症、软组织疼痛及神经病理性疼痛（neuropathic pain，NP）等疾病。随着医用臭氧研究逐步深入，其独特技术优势被广泛应用于临床疼痛的治疗，并取得了良好的疗效。本文就医用臭氧治疗疼痛的基础研究和临床现状进行综述。

1 医用臭氧治疗疼痛的基础研究

1.1 臭氧的理化性质医用臭氧是臭氧和氧气混合物，臭氧在常温下是一种不稳定的蓝色气体且具有特殊刺激性气味，略溶于水，其溶解度是氧的13倍。臭氧化学性质极不稳定，常温常压下会分解成氧气，是氧的同分异构体。臭氧具有强大的氧化能力，其副产物是氧气，因此使用安全。

1.2 医用臭氧治疗疼痛的主要机制

1.2.1 医用臭氧的抗炎作用臭氧的抗炎作用机制[2-3]：（1）血管内皮细胞受到臭氧刺激释放NO及血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）等物质，引起血管扩张，局部微循环得到改善，水肿减轻，从而促进炎症吸收。（2）臭氧可刺激免疫抑制细胞因子释放，抑制超强免疫反应，从而减轻炎性反应；刺激拮抗炎性反应的细胞因子来中和IL-1、IL-12、IL-15等。（3）臭氧化学性质不稳定，分解成氧气后，使局部组织内氧浓度升高增强了有氧代谢。（4）抗氧化酶过度表达中和炎性反应中形成的自由基。

1.2.2 医用臭氧的镇痛作用疼痛发生是由病变部位产生无菌性炎症，组织周围神经末梢通过释放磷脂酶A2、P物质等致痛物质导致。病变部位缓激肽、前列腺素及致痛复合物的合成与释放被抑制；神经末梢受到臭氧作用刺激机体释放内啡肽等物质阻断有害信号向皮质和丘脑的传递，因此产生镇痛作用[2]。

1.2．3 医用臭氧对椎间盘内蛋白多糖和髓核细胞的氧化作用蛋白多糖、髓核细胞和胶原纤维网共同构成了人体正常髓核。其中蛋白多糖有很强的亲水性，是大分子物质，能够吸收电荷至髓核基质内，是髓核水分高达80%～90%[4]的主要因素。由于其强氧化性，臭氧气体注入髓核后，可直接氧化蛋白多糖；同时臭氧与髓核基质内的水分立即发生反应，生成活性氧瀑布（reactive oxygen species，ROS）破坏蛋白多糖和胶原Ⅰ、Ⅱ[5-7]。蛋白多糖被破坏后，固定电荷密度的特性消失，髓核基质渗透压下降导致了髓核水分丢失，而化学反应的分解产物可被吸收，最终导致突出的髓核发生萎缩甚至消失；从而减轻机械性压迫，局部微循环得到改善，起到缓解腰椎间盘突出疼痛和临床症状的作用。臭氧有极强的氧化性，破坏细胞膜的胆固醇、蛋白基团和不饱和脂肪酸，改变细胞膜的通透性；此外，臭氧还能改变细胞核内染色体，导致细胞死亡[8]。Iliakis等[9]研究证实，臭氧注入髓核组织内，髓核细胞早期出现变性，继而细胞溶解坏死。髓核细胞受到损害，导致蛋白多糖合成及分泌减少。

2 医用臭氧治疗疼痛

2.1 脊柱相关性疼痛医用臭氧治疗脊柱相关性疼痛，其中以治疗腰椎间盘突出症研究较为彻底，应用广泛，较其他治疗方式更经济安全，患者能够接受。彭静等[10]研究104例腰椎间盘突出症患者，透视下采用21 G穿刺针穿刺病变椎间盘，盘内及椎旁间隙注射50 μg/mL浓度的臭氧气体4～10 mL，注射泼尼松龙40 mg。随访总有效率达77．1%，无任何严重并发症发生。Paoloni等[11]在60例腰椎间盘突出所致急性腰痛的患者疼痛区域腰椎旁注射20 μg/mL臭氧20 mL，3次/周，5周为1个疗程，随后进行3个月的随访观察，发现臭氧治疗增强了腰椎活动功能、减少了口服药物服用剂量，视觉模拟评分法（VAS）评分明显降低。张显[12]将300例腰椎间盘突出症患者随机分为两组，对照组采用保守治疗，观察组采用臭氧治疗，结果显示，观察组治疗总有效率为98%，显著高于对照组的63%。可见，医用臭氧治疗腰椎间盘突出症疗效肯定，使用的浓度和剂量存在争议，臭氧浓度和剂量避免过高，以免加重对髓核和纤维环的损害。国内椎间盘盘内臭氧注射剂量为5～10 mL，浓度多为30～60 μg/mL；神经根周围臭氧剂量多为8～10 mL，浓度多为30～40 μg/mL。

临床上，联合治疗是腰椎间盘突出症患者治疗的首选，多主张与等离子、射频、胶原酶和激光汽化等微创手术方式联合应用。窦瑜贵等[13]收集各大数据库中射频热凝术联合臭氧治疗腰椎间盘突出症患者的随机对照试验共662例，并进行meta分析，结果认为应用射频热凝联合臭氧注射治疗后腰椎间盘突出症患者疼痛缓解程度高，见效快，远期疗效好，安全可行。国内相关研究也认为联合治疗效果明显优于单一治疗[14]。

医用臭氧治疗腰椎间盘突出症有独特优势，但其治疗机制尚未完全明了，治疗时强调个体化综合治疗，需根据腰椎间盘突出症患者的不同病情选择合适的治疗方案、治疗剂量及浓度，严格按照操作规范，减少不良反应的发生以达到最佳治疗效果。

2.2 关节性疾病疼痛关节性疼痛在骨性关节炎（Osteoarthrits，OA）中表现最为突出。OA是由多种原因引起的关节软骨的慢性、无菌性、进行性改变，多表现在膝关节、指间关节、趾关节和髋关节等，又称为退行性关节病。其中膝关节炎的发病率在所有骨性关节炎中居首位。近年来，臭氧关节腔注射技术作为一种新型微创介入方法，广泛应用于膝骨性关节炎的治疗。刘爱峰等[15]选择了457例退行性膝关节炎患者，关节腔内注入30 μg/ mL臭氧10～15 mL，总有效率达95%，优良率为87%，治疗过程中无不良反应。樊荣等[16]实验表明，臭氧浓度越高损害越严重，注射40 μg/mL和80 μg/mL的医用O3会使关节软骨组织结构受到破坏。臭氧在膝关节腔内注射剂量临床上多在20～40 mL，浓度多在20～40 μg/mL。因此，临床应用医用臭氧治疗OA时，需掌握最低有效浓度，再者减少注射次数，从而延缓关节退行速度，促进关节软骨的修复再生，达到治疗的目的。目前国内外研究臭氧治疗OA的机制除了上述抗炎镇痛作用外，还认为臭氧局部浸润注射过程中，能松解和疏导病变部位内粘连与挛缩的组织。膝关节腔内及周围痛点注射后，能改变局部炎性致痛物质成分，臭氧代谢还原为氧，直接改善了局部组织的缺氧状况，促进血液循环而有利于炎性水肿的吸收，达到消炎止痛的目的[17-19]。因此，医用臭氧治疗膝关节骨性关节炎是一种安全有效的治疗方法，值得临床推广。

2.3 软组织疾病疼痛软组织疾病疼痛在疼痛科门诊患者中常见，软组织疾病几乎涉及全身的肌肉、筋膜、腱鞘、韧带、肌腱、滑膜等，范围广泛。王建国等[20]对78例腰部肌筋膜疼痛综合征（myofascial pain syndrom，MPS）患者进行医用臭氧疼痛触发点注射治疗，研究得出医用臭氧疼痛触发点注射治疗腰部MPS与常规麻醉剂加激素封闭同样有效，优良率更高，安全性较高，未见明显不良反应。胡军等[21]对已确诊的61例肱骨外上髁炎的患者进行臭氧治疗，治疗前优、良、可均0例，差61例，差率占100.0%。治疗后1个月优45例，占73.8%；良8例，占13.1%；可5例，占0.8%；差3例，占0.5%。治疗后6个月优56例，占91.8%；良3例，占0.5%；可2例，占0.3%。周友龙等[22]研究了用臭氧水穴位注射治疗肩周炎的新方法，臭氧水观察组采用浓度为23 μg/mL臭氧水，穴取患侧肩、曲池、天宗、臂、外关、手三里、合谷进行治疗。西药对照组取穴同上组，采用曲安奈德针、维生素B12针、维生素B1针、生理盐水针配制的镇痛复合液进行治疗。西药对照组镇痛效果优良率为60.0%，臭氧水观察组为83.4%；肩功能活动改善方面，西药对照组愈显率为80.0%，臭氧水观察组为93.3%。提示医用臭氧具有良好的抗炎镇痛作用，能够有效地缓解软组织疾病引起的疼痛及临床症状，提高患者生活质量，值得临床推广使用。

2.4 NP NP是临床最常见的慢性疼痛综合征之一。NP是一个持续的过程，病情反复，需要长期治疗，不仅给社会带来巨大经济负担和卫生资源压力，还严重影响着患者及其家属生活质量。带状疱疹后遗神经痛（postherpeticneuralgia，PHN）是急性带状疱疹的并发症，由水痘-带状疱疹病毒引起，其特征为皮疹发生或水疱愈合后至少 6周时形成的 NP[23]。PHN多见于老年人，30.00%～50.00%患者可出现顽固性的后遗痛，持续时间长，甚至个别患者可达1年或数年[24]。徐秀征等[25]采用传统治疗方法（C组）和传统治疗方法联合臭氧治疗（O组）分别对80例急性带状疱疹患者进行随机对照研究，1年后进行随访，研究证实传统治疗带状疱疹的基础上联合臭氧治疗，不仅可有效地减轻带状疱疹神经痛，还可大大降低PHN的发生率。糖尿病周围神经病变的常见类型之一是糖尿病周围神经系统病理性疼痛（diabetic peripheral neurologic pain，DPNP），随着糖尿病病情的进展，在原有神经病变的基础上会出现足部红肿、溃疡，甚至坏死，很大程度上影响患者生活质量。曹阳等[26]采取抽静脉血加臭氧的方法治疗73例糖尿病所致周围神经病变患者显示疗效较好。项廷淼等[27]将24例腰背部术后疼痛综合征患者在数字减影血管造影透视下，采用经皮穿刺椎间盘内及椎旁间隙注射医用臭氧（45 μg/mL）20 mL，观察临床症状缓解情况。临床总有效率达62.5%，其中显效8例，有效7例，无效9例。除1例出现咳嗽及胸闷症状外，其他患者无任何并发症发生。

3 医用臭氧治疗仍存在问题

3.1 缺乏临床规范标准和多中心随机对照研究尽管医用臭氧在临床疼痛领域受到了广泛的关注，并已经大量推广应用，但由于缺乏多中心随机对照研究，未进行严格的行业规范，难以在国内规范化推广应用。随着医院等级审核对疼痛科医疗技术标准的严格要求，国家医疗改革逐渐完善，迫切需要进行多中心随机对照研究，尽快达成医用臭氧治疗疼痛疾病的专家共识，更好地指导这项医疗技术安全广泛地开展。

3.2 基础研究和循证医学研究不足医用臭氧治疗疼痛疾病的作用机理尚未研究透彻，其临床使用的神经毒性和安全性也有待探索，仍需大量的基础研究来进一步揭示臭氧治疗疼痛的机制。循证医学方法探索臭氧使用的安全剂量和浓度，可将医用臭氧更好地应用于临床疼痛的治疗。

3.3 联合应用问题医用臭氧治疗疼痛疾病的应用：目前国内大多采用联合应用方法，包括臭氧联合镇痛复合液行椎旁神经阻滞、局部痛点注射、关节腔注射；臭氧联合激光消融、射频消融、等离子等治疗颈、腰椎间盘突出症。临床应用广泛，但仍需科学规范，严格随机对照研究刻不容缓。

3.4 医用臭氧治疗的安全性由于直接吸入臭氧会对呼吸系统造成极大损害，化学活性极强的臭氧仍被视作一种有毒性的气体。有实验通过对体外细胞和整体动物进行研究，证实了医用臭氧存在潜在的神经毒性，且浓度越高损伤作用越强，这种神经毒性可能与其强氧化性有关[28]。Perepu等[29]研究认为，吸入一定量的臭氧能提高心血管疾病患者的病死率。臭氧对人体新陈代谢有激活作用，心脏病及甲亢患者禁止使用。蚕豆病患者由于其红细胞缺乏抗氧化保护系统，患者与臭氧接触会导致红细胞大量破坏，因此也被列为治疗的禁忌。目前关于臭氧毒性作用的机制还属于未知领域，医用臭氧临床使用的安全范围有待进一步研究和探索。

4 展望

随着医疗技术的多元化，医用臭氧以其有效性、安全性及微创性得到广泛应用，并与其他方法综合治疗疼痛疗效确切，但其作用机制仍有待进一步研究。当今国内医用臭氧在临床疼痛方向的应用还处于发展阶段，缺少严格的行业准则。期待医学研究者对臭氧进行大量的基础研究、临床试验及多中心大样本的随机对照研究，相信医用臭氧在临床疼痛领域会有更杰出的贡献。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.19.017

1009-5519（2015）19-2937-03