红景天苷药理作用的分子机制研究进展

龚舒 综述，甘淋 审校

（泸州医学院医学基础研究中心，四川泸州646000）

红景天苷药理作用的分子机制研究进展

龚舒 综述，甘淋 审校

（泸州医学院医学基础研究中心，四川泸州646000）

红景天；药理作用；药理作用分子作用机制；衔接蛋白质类，信号转导；综述

红景天是生长于北半球海拔1 800～2 500 m高寒、干燥、缺氧、昼夜温差大、强紫外线照射、无污染环境中生命力旺盛的珍稀野生植物，是我国传统藏医临床中的常用药和国际公认植物适应原之一。明代李时珍《本草纲目》记载“红景天，本经上品，祛邪恶气，补诸不足，已知补益药中所罕见”。《现代实用本草》记载红景天的主要药理作用有中枢兴奋、抗疲劳、强心、抗炎、抗过氧化、抗微波辐射、降血糖等。红景天含有苷类、黄酮类、香豆素类、鞣质、挥发油、生物碘以及多种酚类化合物、微量元素、氨基酸等成分。红景天苷提取自红景天全草或根茎的主要生物活性成分之一，化学名称为2-（4-羟基苯基）乙基-β-D-葡萄糖苷，化学分子式为C14H20O7，相对分子质量为300.3，为类白色或浅黄色针状结晶，是一种苯乙醇类化合物。近年来，红景天苷的国内外基础研究日渐深入，现对其主要药理作用及分子机制作一简要综述。

1 抗缺氧、抗疲劳、促进神经系统修复

红景天苷是一种能迅速提高血氧饱和度、降低机体耗氧量、增加运动耐力、恢复运动疲劳、能双向调节中枢及修复保护神经的天然药物。经红景天苷预处理的大鼠模型，可缓解局灶性的脑缺血再灌注损伤，降低血脑屏障的通透性，减轻脑水肿，降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达[1]。红景天苷能使低氧SD大鼠阴茎海绵体平滑肌细胞（CCSMC）中α-肌动蛋白表达降低及骨桥蛋白（OPN）表达升高[2]，为临床应用中医药防治阳痿提供一条新思路。红景天苷通过抑制神经干细胞凋亡，保护缺氧对神经干细胞的损伤，其机制可能与调节凋亡相关基因Bax、Bcl-2和caspase-3的表达有关[3]。红景天苷和酪醇，可通过抑制活性氧（ROS）-AMPK-PKC通路逆转因缺氧导致减少的质膜相关Na+与K+-ATP酶的表达[4]。红景天苷能提高大鼠运动耐量，增加其力竭运动后的肝脏糖原水平，降低丙二醛（MDA）水平，提高肝脏抗氧化酶的活性[5]。近期研究表明，红景天苷在保护神经、清除自由基、调节中枢神经递质、促进神经修复和调节凋亡相关基因表达等方面有多重功效[6]。研究证实，红景天苷成功促进在大鼠周围神经挤压伤后坐骨神经损伤模型中功能上的神经再生，表明红景天苷可作为神经保护剂用于外周神经损伤的治疗[7]。红景天苷可通过磷酯酰肌醇3激酶/丝氨酸/苏氨酸激酶（PI3K/Akt）信号途径，减少老鼠创伤性脑损伤的脑水肿和细胞凋亡，改善其行为和组织学愈后结果[8]。

2 强心、抗过氧化、保护心血管系统

目前，红景天苷是一种公认的抗氧化剂，可通过调节氧化应激诱导的细胞凋亡而保护心血管系统。红景天苷可防止因过氧化氢（H2O2）导致的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的损伤凋亡[9]，减轻因同型半胱氨酸导致的大鼠主动脉及其内皮细胞功能障碍[10]。红景天苷大鼠冠状动脉内给药可减轻因缺血再灌注损伤（IRI）导致的心肌细胞凋亡[11]，腹腔内给药可减少因急性心力衰竭造成的心肌超微结构损伤[12]。Zhang等[13]、Wang等[14]小组研究发现，在乳腺癌患者化疗时合用红景天苷，可预防化疗导致的早期左心室局部收缩功能障碍，有效保护心肌细胞。大量研究进一步探讨了红景天苷强心、抗过氧化以保护心血管系统的分子机制。红景天苷可通过MAPK信号转导途径，提高抗磷酸化eNOS抗体（P-eNOS）水平，增加心肌细胞外信号调节激酶磷酸化状态（P-ERK）和降低P-P38蛋白的表达，降低MDA含量，提高超氧化物歧化酶（SOD）含量。通过激活PI3K/Akt/mTOR和调节REDD1信号途径，显著提高抗凋亡Bcl-2和p-Akt蛋白的表达，下调促凋亡Bax蛋白的表达，抑制Bcl2/ Bax的下游通路和caspase-3的活性，抑制NOX1、NOX2和ROS的产生，控制细胞间氧化应激水平，增加内源性抗氧化酶、过氧化氢酶和锰超氧化物歧化酶的活性与表达，防止过度氧化应激，有效保护NO的生物利用度。此外，红景天苷还可清除多种自由基团、抑制氧化应激，修复小鼠肝细胞和成骨细胞损伤[15-16]。因此，红景天苷以其优异的抗过氧化作用，可为氧化应激相关疾病提供新的预防和治疗办法。

3 抗衰老

红景天苷已被证明具有延缓衰老和强身健体的功效。研究表明，红景天苷对阿尔茨海默病（AD）中因β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的氧化应激和慢性炎症具有调节、保护效用[17]。红景天苷可通过激活PI3K/Akt信号途径防止由1-甲基-4-苯基吡啶导致的大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤PC12细胞凋亡[MPP（＋）]，证明红景天苷具有防止帕金森病（PD）发展的治疗潜力[18]。研究表明，饮食摄入红景天苷可引起老年大鼠（21月龄）的总T细胞（CD3+）和T辅助细胞（CD4+）明显增加，并显著增加其迟发型超敏反应（DTH）和T细胞介导的免疫反应，显著促进抗KLH、IgG抗体、抗-KLH的IgG1和抗-KLH的IgG2α的分泌而不会干扰免疫稳态[19]。因此，红景天苷有望应用于帮助老年人减缓老化、增强体质、增加免疫力，更适应于疫苗接种。

4 增强免疫力与抗肿瘤

近年来肿瘤的中药治疗受到广泛关注，最近发现，红景天苷可增强机体免疫，对多种肿瘤细胞如人肝癌HepG2细胞[20-21]、人肺腺癌细胞SPC-A-1[22]、人皮肤黑色素瘤细胞A375[23]及腹水型H22肝癌[24]有明显抑制作用。红景天苷能通过调节CDK4-cyclin D1途径阻滞G1期和（或）调节Cdc2-cyclin B1途径阻滞G2期以发挥对人类不同肿瘤细胞株的抗增殖作用[25]。红景天苷可降低人脑胶质瘤细胞U251的活性，使其生长停滞于细胞周期G0/G1期，并能通过抑制氧化应激影响人脑胶质瘤组织在裸鼠体内的肿瘤微环境[26]。红景天提取物和红景天苷通过抑制mTOR途径和诱导细胞自噬以减少膀胱癌细胞TEU-2的生长[27]。红景天苷可能通过上调Bax、caspase-3、caspase-8及下调Bcl-2蛋白表达诱导癌细胞凋亡，从而起到抑制肝癌HepG2细胞生长的作用。红景天苷抑制人纤维肉瘤HT1080细胞的迁移和侵袭，可能是由于其下调了过量水平的ROS从而干扰ROS-PKC-ERK1/2信号途径所致[28]。红景天苷的抗肿瘤作用机制还可能与增强机体免疫系统有关，有待于进一步深入研究。

5 其他

5.1 抗辐射探寻抗氧化类药物是辐射防护研究的关注点。红景天苷的防辐射机制可能是激活抗氧化酶、清除自由基及增强免疫等多种活性共同作用的结果。研究证明，红景天提取物有显著清除超氧阴离子、NO自由基的能力，且有明显量-效关系[29]。红景天苷的局部应用，证明其对小鼠B16F10黑色素瘤细胞和因紫外线诱导的豚鼠皮肤色素沉着中的酪氨酸酶活性与黑色素合成有抑制作用[30]，这为红景天应用于治疗色素沉着障碍和皮肤美白的临床研究提出了进一步建议。

5.2 抗炎症红景天苷可抑制由内毒素（LPS）导致的RAW 264.7巨噬细胞中NO和前列腺素E2（PGE2）的分泌[31]，其机制为抑制iNOS和COX-2蛋白表达、Ca2+的水平与核转录因子-κB（NF-κB)信号转导途径的活性。在由LPS刺激导致的小鼠乳腺炎模型中，红景天苷处理组降低了过氧化物酶在乳腺组织中的活性，并以剂量依赖方式降低TNF-α、白介素-1β（IL-1β）和IL-6的表达浓度。进一步研究显示，红景天苷下调LPS诱导的NF-κB的p65磷酸化和NF-κB信号途径中的NF-κBα抑制剂，并且能抑制p38磷酸化、细胞外信号调节激酶（ERK）和在MAPKs信号通路的c-jun氨基（2）末端激酶（JNK）的分泌[32]。

5.3 抗低温红景天苷是已知红景天中有赋予个体抗低温能力的有效成分。通过对低温暴露下人呼吸道上皮细胞（HBE16）的研究表明，红景天苷可通过抑制瞬时受体电位melastatin8通道（TRPM8）的激活，并主要通过降低环腺苷二磷酸（cAMP）反应元件结合蛋白（CREB）的活性，以减少因寒冷诱发的黏蛋白（MUC）产生过多的刺激来发挥其保护作用[33]。

5.4 诱导细胞分化红景天苷通过Akt、mTOR、p70S6K和MAPK信号通路，增加血管内皮生长因子和NO分泌，从而介导人骨髓来源的血管内皮干细胞（BM-EPCs）的增殖分化[34]。红景天苷可抑制阿糖胞苷（Ara-C）诱导的人骨髓间充质干细胞（HBMMSCs）凋亡，其机制可能与Bcl-2/Bax表达调控有关[35]。红景天苷可诱导大鼠骨髓间质干细胞（MSCs）分化为多巴胺能神经元，上调γ-神经元烯醇化酶2（Eno2/NSE）、微管相关蛋白2（Map2）和β3-Ⅲ类微管蛋白（Tubb3/β-tubulinⅢ）表达，促进脑源性神经营养因子（BDNF）、神经营养因子-3（NT-3）和神经生长因子（NGF）mRNA的表达和分泌。红景天苷作用1～12 d后，多巴胺-β-羟基（DBH）、多巴脱羧酶（DDC）和酪氨酸羟化酶（TH）的表达显著上调[36]。红景天苷可诱导大鼠骨髓基质干细胞（BMSC）分化为胆碱能神经细胞，为干细胞临床治疗应用于神经系统疾病提供理论依据[37]。红景天苷通过BMP信号通路刺激C3H10T1/2和MC3T3-E1成骨细胞分化[38]。它上调并参与调节BMP信号传导途径的BMP2、BMP6和BMP7基因的mRNA水平，并增强了Smad1/5/8和ERK1/2的磷酸化。

5.5 DNA修复红景天苷可通过激活PARP1，加速修复DNA氧化损伤而增强造血干细胞（HSC）的再植能力[39]。经过对PARP1缺失的定义功能域截短蛋白的生物化学研究表明，PARP1上富含色氨酸、甘氨酸和精氨酸的WGR结构域，是红景天苷与之结合及随后激活氧化胁迫下PARP1的关键。在功能上，红景天苷体外刺激PARP1活化的互补造血干细胞的区域不在WGR域的PARP1R591K突变体上，而是在全长的PARP1WT上。

5.6 改善戒断症状最近研究，红景天具有抗焦虑、抗抑郁和抗压力功效，已被证明是有效的尼古丁戒断症状的预防和治疗药物。Titomanlio等[40]在小鼠中使用条件性位置优先（CPP）模型系统研究认为，红景天属提取物（RHO）及其活性化合物红景天苷能抑制CPP的启动和复原，在减少尼古丁戒断症状的奖赏效应和防止复发方面有积极作用。

5.7 降血脂与降血糖红景天苷可降低低密度脂蛋白受体缺陷小鼠的动脉粥样硬化斑块形成，并提高巨噬细胞、平滑肌细胞和胶原蛋白在主动脉窦的含量，这些变化与动脉粥样硬化主动脉中单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）和VCAM-1蛋白表达减少有关[41]。对小鼠的研究表明，红景天苷能降低血糖和糖尿病氧化应激，并显著降低空腹血糖（FPG）、血脂（TC）、三酰甘油（TG）和丙二醛（MDA）含量，同时增加血清胰岛素水平及SOD、GPX和CAT的活性[42]。因此，红景天苷应被视为未来糖尿病治疗的备选药物之一。

6 不良反应

药物动力学实验证明，红景天苷主要经肝脏代谢、肾脏排泄[43]。其在动物和人体中使用的不良反应尚不确切。经标准模式的回复突变试验、染色体畸变试验和小鼠微核测试显示，红景天苷无遗传毒性[44]。

综上所述，随着化学药物引起的毒性反应、抗药性及药源性疾病的增加，全球药物研究已倾向于由化学药物向天然药物转变的趋势。天然药物因其生物活性高、毒性反应少等优点，成为现今制药工业新药研究和自主知识产权药物申报的首选方向。深入探讨红景天苷药理作用的分子机制，可为开发绿色天然新药奠定理论基础，拓展传统藏传中药的临床应用界限。

[1]Han T.Effects of salidroside pretreatment on expression of tumor necrosis factor-alpha and permeability of blood brain barrier in rat model of focal cerebralischemia-reperfusion injury[J].Asian Pac J Trop Med，2013，6（2）：156-158.

[2]陈刚，黄晓军，吕伯东，等.红景天苷对低氧环境下大鼠阴茎海绵体平滑肌细胞α-肌动蛋白和骨桥蛋白表达的影响[J].中华男科学杂志，2013，19（8）：727-731.

[3]祁存芳，张军峰，陈新林，等.红景天苷通过抑制凋亡相关蛋白的表达保护缺氧对培养神经干细胞的损伤[J].南方医科大学学报，2013，33（7）：962-966.

[4]Lee SY，Shi LS，Chu H，et al.Rhodiola crenulata and Its Bioactive Components，Salidroside and Tyrosol，Reverse the Hypoxia-InducedReduction of Plasma-Membrane-Associated Na，K-ATPase Expression via Inhibition of ROS-AMPK-PKC ξPathway[J].Evid Based Complement Alternat Med，2013，2013：284150.

[5]Xu J，Li Y.Effects of salidroside on exhaustive exercise induced oxidative stress in rats[J].Mol Med Rep，2012，6（5）：1195-1198.

[6]谢卉，朱大会.红景天苷对神经系统疾病药理作用的研究进展[J].中国中药杂志，2012，37（17）：2505-2509.

[7]Sheng QS，Wang ZJ，Zhang J，et al.Salidroside promotes peripheral nerve regeneration following crush injury to the sciatic nerve in rats[J].Neuroreport，2013，24（5）：217-223.

[8]Chen SF，Tsai HJ，Hung TH，et al.Salidroside improves behavioral and histological outcomes and reduces apoptosis via PI3K/Akt signaling after experimental traumatic brain injury[J].PLoS One，2012，7（9）：e45763.

[9]Xu MC，Shi HM，Wang H，et al.Salidroside protects against hydrogen peroxide-induced injury in HUVECs via the regulation of REDD1 and mTOR activation[J].Mol Med Rep，2013，8（1）：147-153.

[10]Leung SB，Zhang H，Lau CW，et al.Salidroside improves homocysteineinduced endothelial dysfunction by reducing oxidative stress[J].Evid Based Complement Alternat Med，2013，2013：679635.

[11]Wang Y，Xu P，Wang Y，et al.The protection of salidroside of the heart against acute exhaustive injury and molecular mechanism in rat[J].Oxid Med Cell Longev，2013，2013：507832.

[12]Xu MC，Shi HM，Gao XF，et al.Salidroside attenuates myocardial ischemiareperfusion injury via PI3K/Akt signaling pathway[J].J Asian Nat Prod Res，2013，15（3）：244-252.

[13]Zhang H，Shen WS，Gao CH，et al.Protective effects of salidroside on epirubicin-induced early left ventricular regional systolic dysfunction in patients with breast cancer[J].Drugs RD，2012，12（2）：101-106.

[14]Wang XL，Wang X，Xiong LL，et al.Salidroside improves doxorubicin-induced cardiac dysfunction by suppression of excessive oxidative stress and cardiomyocyte apoptosis[J].J Cardiovasc Pharmacol，2013，62（6）：512-523.

[15]Yuan Y，Wu SJ，Liu X，et al.Antioxidant effect of salidroside and its protective effect against furan-induced hepatocyte damage in mice[J].Food Funct，2013，4（5）：763-769.

[16]Zhang JK，Yang L，Meng GL，et al.Protection by salidroside against bone loss via inhibition of oxidative stress and bone-resorbing mediators[J]. PLoS One，2013，8（2）：e57251.

[17]Zhang J，Zhen YF，Pu-Bu-Ci-Re，et al.Salidroside attenuates beta amyloidinduced cognitive deficits via modulating oxidative stress and inflammatory mediators in rat hippocampus[J].Behav Brain Res，2013，244：70-81.

[18]Zhang L，Ding W，Sun H，et al.Salidroside protects PC12 cells from MPP＋-induced apoptosis via activation of the PI3K/Akt pathway[J].Food Chem Toxicol，2012，50（8）：2591-2597.

[19]Lu L，Yuan J，Zhang S，et al.Rejuvenating activity of salidroside（SDS）：dietary intake of SDS enhances the immune response of aged rats[J].Age（Dordr），2013，35（3）：637-646.

[20]庞晓斌，谢欣梅，赵清辉，等.红景天苷对人肝癌HepG2细胞增殖及凋亡的影响[J].中国药学杂志，2014，49（3）：195-198.

[21]刘敏，朱静，曾莉萍，等.红景天苷诱导人肝癌HepG2细胞凋亡研究[J].时珍国医国药，2013，24（9）：2110-2111.

[22]李成万，朱虹.限制肺癌疗效的机制因素与红景天苷的抗肿瘤特性研究[J].中国医药导报，2012，9（19）：5-7.

[23]杨爱荣.红景天苷对人皮肤黑色素瘤细胞A375侵袭的影响[J].青海医学院学报，2012，33（1）：56-58.

[24]何小喜，莫书荣.红景天苷对腹水型H22肝癌抑制作用及其机制的初步研究[J].中国药理学通报，2014，30（5）：688-691.

[25]Hu X，Lin S，Yu D，et al.A preliminary study：the anti-proliferation effect of salidroside on different human cancer cell lines[J].Cell Biol Toxicol，2010，26（6）：499-507.

[26]Zhang Y，Yao Y，Wang H，et al.Effects of salidroside on glioma formation and growth inhibition together with improvement of tumor microenvironment[J].Chin J Cancer Res，2013，25（5）：520-526.

[27]Liu Z，Li X，Simoneau AR，et al.Rhodiola rosea extracts and salidroside decrease the growth of bladder cancer cell lines via inhibition of the mTOR pathway and induction of autophagy[J].Mol Carcinog，2012，51（3）：257-267.

[28]Sun C，Wang Z，Zheng Q，et al.Salidroside inhibits migration and invasion of human fibrosarcoma HT1080 cells[J].Phytomedicine，2012，19（3/4）：355-363.

[29]Cao F，Gao Y，Wang M，et al.Propylene glycol-Linked Amino Acid/ Dipeptide Diester Prodrugs of Oleanolic Acid for PepT1-Mediated Transport：Synthesis，Intestinal Permeability and Pharmacokinetics[J]. Mol Pharm，2013，10（4）：1378-1387.

[30]Peng LH，Liu S，Xu SY，et al.Inhibitory effects of salidroside and paeonol on tyrosinase activity and melanin synthesis in mouse B16F10 melanoma cells and ultraviolet B-induced pigmentation in guinea pig skin[J].Phytomedicine，2013，20（12）：1082-1087.

[31]Song B，Huang G，Xiong Y，et al.Inhibitory effects of salidroside on nitric oxide and prostaglandin E2 production in lipopolysaccharide-stimulated RAW 264.7 macrophages[J].J Med Food，2013，16（11）：997-1003.

[32]Li D，Fu Y，Zhang W，et al.Salidroside attenuates inflammatory responses by suppressing nuclear factor-κB and mitogen activated protein kinases activation in lipopolysaccharide-induced mastitis in mice[J].Inflamm Res，2013，62（1）：9-15.

[33]Li Q，Zhou XD，Kolosov VP，et al.Salidroside reduces cold-induced mucin production by inhibiting TRPM8 activation[J].Int J Mol Med，2013，32（3）：637-646.

[34]Tang Y，Vater C，Jacobi A，et al.Salidroside exerts angiogenic and cytoprotective effects on human bone marrow-derived endothelial progenitor cells via Akt/mTOR/p70S6K and MAPK signalling pathways[J].Br J Pharmacol，2014，171（9）：2440-2456.

[35]魏玉萍，白海，孙延庆，等.红景天苷对阿糖胞苷诱导的骨髓间充质干细胞凋亡的影响[J].中国实验血液学杂志，2013，21（6）：1572-1577.

[36]Zhao HB，Ma H，Ha XQ，et al.Salidroside induces rat mesenchymal stem cells to differentiate into dopaminergic neurons[J].Cell Biol Int，2014，38（4）：462-471.

[37]张明，赵红斌，荔志云，等.红景天苷对大鼠BMSCs向胆碱能神经细胞分化的影响[J].中国修复重建外科杂志，2012，26（2）：158-165.

[38]Chen JJ，Zhang NF，Mao GX，et al.Salidroside stimulates osteoblast differentiation through BMP signaling pathway[J].Food Chem Toxicol，2013，62：499-505.

[39]Li X，Erden O，Li L，et al.Binding to WGR Domain by Salidroside Activates PARP1 and Protects Hematopoietic Stem Cells from Oxidative Stress[J].Antioxid Redox Signal，2014，20（12）：1853-1865.

[40]Titomanlio F，Perfumi M，Mattioli L，et al.Rhodiola rosea L.extract and its active compound salidroside antagonized both induction and reinstatement of nicotine place preference in mice[J].Psychopharmacology（Berl），2014，231（10）：2077-2086.

[41]Zhang BC，Li WM，Guo R，et al.Salidroside decreases atherosclerotic plaque formation in low-density lipoprotein receptor-deficient mice[J]. Evid Based Complement Alternat Med，2012，2012：607508.

[42]Li F，Tang H，Xiao F，et al.Protective effect of salidroside from Rhodiolae Radix on diabetes-induced oxidative stress in mice[J].Molecules，2011，16（12）：9912-9924.

[43]程琼，张书强，丁斐.大鼠体内红景天苷浓度的测定及药代动力学研究[J].时珍国医国药，2012，23（10）：2422-2424.

[44]Zhu J，Wan X，Zhu Y，et al.Evaluation of salidroside in vitro and in vivo genotoxicity[J].Drug Chem Toxicol，2010，33（2）：220-226.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.05.021

:A

:1009-5519（2015）05-0696-04

2014-10-10）

泸州医学院自然科学青年基金（2012QN-12）。

龚舒（1982-），女，四川泸州人，在读硕士研究生，主要从事医学分子生物学实验技术工作；E-mail：gongshuyy@126.com。

甘淋（E-mail：gl-gump@163.com）。