加速康复对结直肠癌患者术后炎性指标和免疫功能影响的研究进展

冯金华 综述，黄明君，胡艳杰，李 卡 审校

(1.四川大学华西护理学院，成都 610041；2.四川大学华西医院胃肠外科，成都 610041；3.四川大学华西医院护理部，成都 610041)

·综述·

加速康复对结直肠癌患者术后炎性指标和免疫功能影响的研究进展

冯金华1综述，黄明君2，胡艳杰1，李 卡3△审校

(1.四川大学华西护理学院，成都 610041；2.四川大学华西医院胃肠外科，成都 610041；3.四川大学华西医院护理部，成都 610041)

结直肠肿瘤;加速康复;炎性指标;免疫功能

结直肠癌患者因肿瘤消耗常伴有不同程度的营养不良和免疫功能低下，而手术创伤会加重其应激反应。有研究表明，应激反应会使机体的免疫调控失衡，容易诱发炎症反应；减少应激，是维持机体稳态的关键[1]。术后炎症应激及免疫损伤得不到及时控制，会延缓伤口愈合，增加术后吻合口瘘、切口裂开、感染等并发症的发生率，影响患者的康复质量。加速康复(FTS)围术期管理在结直肠外科的应用已得到了肯定[2-3]，其优点是能够减轻手术应激和器官功能障碍，加速肠道功能恢复，减少术后并发症，促进患者早期康复，缩短住院时间[4-6]。因此本文就加速康复对结直肠癌患者术后的炎性反应和免疫功能的影响作一综述。

1 FTS对结直肠癌患者术后炎性指标的作用

血浆淀粉样蛋白(SAA)和C反应蛋白(CRP)均是急性时相反应蛋白，IL-6是由感染引起病理损伤的重要介质，其水平与患者预后密切相关[7]。Hoffmann等[8]、Muehling等[9]的研究显示，FTS组患者的CRP和SAA水平在术后24 h时即达到峰值，其后逐渐下降，而传统组的峰值则出现在术后72 h，此时，FTS组患者的CRP和SAA峰值浓度均明显低于传统组，国内研究者也得出同样的结果[5]。Veenhof等[10]的研究发现两组患者的IL-6均在术后2 h上升至峰值，但传统流程组开腹手术IL-6水平大约是快速流程组的2倍，术后72 h，FTS组降至术前水平，传统流程组IL-6水平仍然较高。可以认为FTS能有效减轻患者的炎性反应且炎性指标峰值的持续时间较短，这可能是因为传统流程中采取了禁食、胃肠减压、肠道准备、引流、卧床、导尿等常规围术期管理环节，这些环节和手术创伤一样，是导致应激或炎性反应的创伤因子[11]。国内的随机对照试验显示，FTS组患者术后第3 天CRP、IL-6 较术前均明显升高，但显著低于传统流程组，且行传统围术期处理的剖腹手术，CRP 和 IL-6 水平明显高于在 FTS 理念指导下的剖腹手术和腹腔镜手术患者[7，12-14]。这表明 FTS 规范化的管理流程和腹腔镜微创技术能有效地减少围术期患者的炎症反应。但是,Vlug等[15]的一篇系统评价共纳入两个RCTs和三个CCTs共400例患者中，就腹腔镜手术和FTS的开腹手术比较两组患者的炎性反应指标，结果显示没有明显差异。

2 FTS对结直肠癌患者术后免疫功能的影响

FTS使细胞免疫指标(L-2、L-4、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞)轻度下降，并早期恢复L-2是参与免疫应答的重要细胞因子，并参与抗肿瘤效应及移植排斥反应。L-4可以以自分泌方式促进Th2细胞分化[16]。孙哲等[14]对47例结直肠癌患者的随机对照试验中发现，FTS组L-2水平术后第1天下降明显，术后第4天逐渐恢复；传统处理组术后第1、4天L-2水平明显低于术前，且第4天的L-2水平明显低于FTS组。与术前相比，FTS组L-4水平术后无明升高，而传统处理组术后第1、4天L-2水平均明显升高，且与同时段FTS组相比差异有统计学意义。这说明FTS能够有效地保护机体的细胞免疫功能，并能促进免疫功能的快速恢复。Matthias等[17]对40例结直肠癌患者的随机对照研究中发现，两组患者CD3+、CD4+较术前均有降低，但传统流程组平均比快速流程组多下降200 cells/μL，FTS组于术后第1天降至最低，此后逐渐回升，而传统流程组的患者于术后第3天降至最低，且回升速度较快速流程组慢。他们的研究还发现两组患者的NK细胞与术前比明显下降，但FTS组术后第3天以较快的速度回升，而传统流程组依然呈下降的趋势。Li等[18]的大样本随机对照试验中，共纳入464例结直肠癌患者，结果显示术后第5天FTS组患者的CD4+水平优于传统流程组，其他的研究也发现术后第 3天，FTS组患者外周血 CD3+、CD4+、CD4+/ CD8+较术前降低，传统流程组降低更加明显，但至术后第 7 天时，FTS组细胞免疫指标恢复至术前水平，而传统流程组仍明显低于术前[12-13]。Veenhof等[10]研究也得出了同样的结论。这说明手术或创伤对人体细胞免疫影响较大，FTS保护了细胞免疫功能，其机制可能与FTS优化的围术期处理措施，减少了创伤应激，缓解了创伤后高分解代谢相关。

FTS使补体(C3、C4)和体液免疫指标(IgA、IgG和IgM)术后轻度下降并早期恢复，IgG、IgM和IgA是人体最主要的免疫球蛋白[18]，C3和C4是补体系统重要的组成部分[19]，它们在体液免疫和先天性免疫中发挥重要作用。许多学者的RCT试验表明[12,20-21]，术后第3天，FTS组免疫球蛋白较术前明显降低，但IgG和C4明显高于传统流程组，术后第7天恢复正常，而传统流程组术后第1、3天患者的C3、C4、IgA、IgG和IgM下降幅度更为明显，术后7 d仍明显低于术前水平。这表明结直肠癌患者手术后普遍存在免疫功能抑制或低下，术后机体应激反应导致免疫功能进一步降低，但FTS组的降低幅度比传统处理组小，说明FTS组患者术后的免疫功能影响较小。Matthias等[17]的研究发现在 FTS 理念指导下的剖腹手术和腹腔镜手术患者的IgA、IgM、IgG与术前比虽有降低，但下降幅度明显小，而且恢复较快，说明FTS有助于维护机体的体液免疫稳态。

3 FTS管理对结直肠癌患者术后炎性指标和免疫功能产生影响的原因分析

FTS管理模式通过优化围术期管理流程，减少部分治疗和护理措施对患者造成的应激，以及通过阻断应激信号的转导来减轻围术期处理对机体免疫系统的影响，达到快速康复的目的。现从循证医学的角度对这些管理措施进行评价。

3．1 不做肠道准备和短期使用抗菌药物 文献显示，既往严格的肠道准备并没有减少切口炎症反应，反而增加了吻合口瘘的发生率[22-23]。相反，术前短时间禁食或不禁食、口服糖类和不进行机械性肠道准备等都有效地保护了机体的内稳态，减轻了炎症反应[24]，这可能是因为传统肠道准备诱发的机体应激，导致了免疫紊乱和炎性反应。Graney等[25]早在1980年就发现在有效的肠道准备后72 h内，只有大肠杆菌出现明显减少，结肠内其他微生物群落却没有明显改变；而实际上在腹膜炎中的优势致病菌落通常是能够产生内毒素的兼性厌氧菌如大肠埃希菌和专性厌氧菌如脆弱类杆菌[26]；Basse等[26]的研究也发现只有在机械性肠道准备中加用了抗菌药物，需氧菌和厌氧菌才会均出现明显减少的现象。所以，在不应用抗菌药物的条件下进行机械性肠道准备，不仅不能降低感染的发生，反而会诱发机体的应激反应，促成炎症反应和免疫功能紊乱。近年来，部分学者认为抗菌药物的用量应受到严格控制，过量甚至常用量服用都会杀灭肠道内的部分或大部分细菌，破坏肠内菌群原有的平衡[27]。因为在菌群失衡状态下，某些致病菌或条件致病菌过度繁殖就会穿越屏障损害机体，导致细菌易位，进而增加炎症反应，破坏机体免疫稳态，影响患者术后康复。这就提示在进行术前准备时，应合理控制抗菌药物的应用，达到有效的抗感染效果。

3．2 中胸段持续硬膜外镇痛 胸段硬膜外阻滞和镇痛能有效地阻断应激信号的转导，从而减轻炎性反应，保护机体的免疫功能[28]。Veenhof等[10]对79例患者的随机对照试验中发现，传统流程组和FTS组患者术后的生长激素没有明显差别，可能是因为皮质醇、生长激素、泌乳素等都属于前垂体激素，它们的分泌要受到下丘脑的刺激，所以在硬膜外麻醉下体现不出差别。他们的研究提示硬膜外麻醉是否能够减轻患者的应激水平，应该选择肾上腺类激素(如儿茶酚胺及其代谢产物)进行监测。Jouve等[29]的研究发现，通过持续阻断传入神经纤维可以减弱患者手术后的应激反应，使用局部麻醉药进行区域麻醉能够减弱垂体-肾上腺皮质-交感神经链对手术打击的反应，从而减少各种应激激素的释放，防止了机体内稳态失衡。另一方面，通过神经阻断可改善术后氮平衡失调和葡萄糖不耐受的状况，以此减轻术后器官功能障碍，维护机体免疫稳态。此外，胸段持续硬膜外镇痛阻断了来自腹腔脏器的抑制信号，减少了交感神经输入，从而增加了消化道的血流量，减轻了消化道对机体稳态的刺激，进一步降低了机体炎性反应[28]。所以，持续的硬膜外麻醉能有效保护机体的体液免疫和细胞功能，降低手术应激对内分泌、神经、代谢的影响，促进患者早期康复。

3．3 术后限制补液及早期进食和下床活动 文献显示，加速康复患者术后限制补液，感染的发生率要低于常规补液的患者[30]。可能是因为术后静脉补液会抑制儿茶酚胺、GCs及炎症因子的分泌，这些因素通过影响钠通道功能来控制肺泡腔内多余液体的排出[31]，而限制补液可通过降低这种抑制程度来降低术后肺炎等炎症反应的发病率。众所周知，肠道是人体内最大的免疫器官，也是机体应激反应的中心器官之一。术后早期进食和下床活动，可促进肠功能早期恢复，维护肠黏膜功能，而且术后抗菌药物应用时间短，肛门排气时间也早于传统流程组，可以有效防止菌群失调和易位[27]。近年来，FTS主张不待患者肛门恢复排气、排便就可以进食，鼓励患者在术后6 h,最迟不超过24 h开始进食[32]。这可能是因为早期经口进食或肠内营养有助于促进机体对能量和蛋白的吸收，减少创伤、刺激因子对生理机制的负面影响，从而促进肠道功能的恢复并改善患者的营养状况，减轻炎症反应，促进患者的免疫功能早期恢复。

3．4 其他 FTS主张术中保暖、不放置胃管和不进行胃肠减压、早期拔除尿管及微创等措施。研究显示，当温度过低，机体抵御寒冷的机能会出现障碍[31]。在复温过程中儿茶酚胺和肾上腺素会被释放出来，这些活性物质能够放大机体对手术的应激反应，保暖可以使患者避免遭受低温的伤害，也可使术后伤口感染率降低。所以，维持术中正常的体温是减轻手术应激、手术感染和降低免疫紊乱风险的重要环节。大量的研究证实，常规放置胃管，进行胃肠减压，有引起发热、肺不张和肺炎、破坏机体免疫稳态的可能[31-32]。同样，术后安置尿管不仅给患者带来不适感，而且直接增加了患者下尿路感染的风险，明显阻碍了患者早期适量的下床活动，影响患者免疫功能的恢复。另外，组织损伤可以导致细胞因子和其他一些炎症介质的释放，抑制胃肠道的运动，同时也是术后应激反应的始动因素[31-33]，所以，减小手术切口，是减小手术应激的有效措施。Choi等[32]的随机盲法研究显示,当都采用FTS时，腹腔镜结肠切除组和开腹手术组之间的康复相关指标没有显著差异，这说明不论采用何种术式，规范化的围术期管理流程和对组织轻柔的操作是FTS技巧层面的关键，其有利于减轻患者的炎症反应，维护其免疫稳态。然而，Pini等[6]的系统评价中比较了传统流程的腹腔镜手术和FTS流程下的开腹手术的临床指标的差异，两组患者的术后并发症发生率、感染率无明显差异,这也提示在今后的临床研究中应该对比传统流程组的腹腔镜手术和FTS流程的开腹手术的康复指标差异，为今后的决策提供进一步的依据。

4 总结

FTS通过简化或摒弃传统的围术期管理环节，减轻或避免了对患者的有创干预，起到了减轻炎性反应、维护机体免疫功能、促进快速康复的积极作用。目前国内外关于FTS管理流程的效果研究，主要集中于术后临床指标的评价，FTS对患者术后炎性指标和免疫功能的影响研究较少。从现有的研究中，可以发现，FTS管理模式对患者的炎性反应和免疫功能是有较大影响的。但由于此类研究多采用小样本进行随机对照试验，结果偏倚较大，与传统流程组的效果差异不很明显。另外，在康复指标观测时间点的选择上，缺乏一致性。而且目前大多数FTS流程按照各国推荐的标准执行，缺乏一致性可能会对结果造成影响，而且国内外面临的一大挑战是患者较早出院，有再入院的可能。因此，关于FTS的研究有必要继续深入，严格控制管理流程，贯彻FTS的理念，加强患者出院后的延续服务。其研究结果，将为FTS管理模式改善结直肠癌患者术后各项临床指标提供有力依据，这也将为FTS大范围应用于临床实践提供有力的决策依据。

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冯金华(1990-)，在读硕士，主要从事外科临床护理研究。△

,E-mail：likalika127127@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.04.041

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1671-8348(2015)04-0548-04

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2014-11-18)