上腹部胀痛、上眼睑肿胀12年，双下肢水肿半年

杨毅，陈罡，李雪梅

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院肾内科，北京100730

上腹部胀痛、上眼睑肿胀12年，双下肢水肿半年

杨毅，陈罡，李雪梅

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院肾内科，北京100730

免疫球蛋白G4相关性疾病;自身免疫性胰腺炎;肾病综合征

病例摘要

患者男性，59岁，主因“上腹部胀痛、上眼睑肿胀12年，双下肢水肿半年”，于2014年3月9日收住北京协和医院。

现病史

患者2002年12月无诱因出现上腹部胀痛、陶土样大便、巩膜皮肤黄染及双侧上眼睑外侧肿胀。外院腹部CT提示“胰头占位”，行开腹手术，术中见胰头与大动脉粘连，故行“胆肠吻合术”。术后便色恢复正常，巩膜皮肤黄染、眼睑肿胀消退，但遗留上腹轻度胀痛 (较术前减轻)。同年外院行胰腺穿刺细胞学活检，未见肿瘤细胞。2007年多次出现午后头晕、心慌，饮“可乐”后缓解，检查空腹血糖正常，餐后血糖升高，午后血糖降低，诊断为“2型糖尿病”，予胰岛素和口服降糖药治疗，症状好转。此后每年规律复查腹部超声。2011年11月出现左肾积水，2012年11月发现左肾萎缩，无腹痛、尿量减少等，未诊治。2013年8月出现双下肢水肿，渐蔓延至下腹，伴尿量减少、尿中泡沫增多及尿色加深。多次查血常规示白细胞5.10×109/L～6.85×109/L，血红蛋白88～110 g/L，血小板107×109/L～141×109/L。尿常规示蛋白 (++)，红细胞 (+++～++++);24 h尿蛋白6.3 g;尿β2微球蛋白17.42～18.55 mg/L。血生化示白蛋白15.3 g/L，谷氨酰转移酶19.7→387 U/L，碱性磷酸酶46→682.5 U/L，肌酐174.3～219.8 μmol/L，尿素7.49～11.70 mmol/L，尿酸503.8～734.9 μmol/L;血沉108 mm/第1小时末。腹部超声示右肾9.6 cm× 4.4 cm×3.8 cm，左肾7.3 cm×3.1 cm×3.3 cm。未明确诊断，输注白蛋白及利尿对症治疗，水肿稍好转。2014年2月就诊本院门诊，查血常规示白细胞6.41× 109/L，血红蛋白105 g/L，血小板136×109/L;血生化示白蛋白23 g/L，总胆红素2.8 μmol/L，谷氨酰转移酶120 U/L，碱性磷酸酶248 U/L，肌酐179 μmol/L，尿素10.57 mmol/L，尿酸491 μmol/L，钙1.87 mmol/L，磷1.48 mmol/L，钾5.3 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇1.62 mmol/L;血沉110 mm/第1小时末;抗可提取性核抗原 (－);血清免疫球蛋白G亚类测定示IgG1 17 700 mg/L，IgG4＞53 000 mg/L。腹盆CT示胰腺肿大。为进一步诊治收住本院。自发病以来食欲差、进食过程中间断出现颞颌关节无力感，体力一般，睡眠尚可;近期有口眼干，否认皮疹、光过敏、脱发、反复口腔溃疡、雷诺现象等不适。体重半年余减轻25 kg。

既往史

2年前诊断“慢性阻塞性肺疾病”，予沙丁胺醇等药物不规律治疗 (具体不详);1年前诊断“白癜风”;2003年行“胆肠吻合术”，同年行胰腺穿刺细胞学活检;对磺胺类药物、海鲜过敏。

个人史、婚育史、家族史

无特殊。

入院查体

营养不良，体型消瘦，双眼睑肿胀明显，上眼睑为著，左下颌可扪及2 cm×3 cm肿块，质韧，活动度好，压之不痛，结膜略苍白，右上肢动脉搏动未及，周围血管征 (－)。腹凹陷，腹肌紧张，肝脾肋下未触及，肝脾区均无叩痛，移动性浊音 (－)，肾区无叩痛。双下肢无水肿。

诊治经过

入院后完善检查，血常规大致同前，尿常规示潜血80 cells/μl，尿蛋白0.3 g/L;血生化示白蛋白18～21 g/L，尿素12.72 mmol/L，尿酸553 μmol/L，肌酐210 μmol/L;胰功示血清脂肪酶25 U/L;血沉107 mm/第1小时末，高敏C反应蛋白53.29 mg/L;Ig定量示IgG 44.59 g/L，余正常范围;补体C3 0.331 g/L，C4 0.026 g/L;蛋白电泳示白蛋白24.8%，β1 3.5%，β2 13.6%，γ 47.5%，A/G 0.3;免疫固定电泳 (－);抗核抗体、抗中性粒细胞胞质抗体 (－);24 h尿蛋白2.60～6.54 g;尿微量白蛋白/肌酐比值73.84 mg/mmol;肾小管功能示N-乙酰β葡萄糖苷酶24.0 U/L，氨基酸 (－)，α1微球蛋白 118.0 mg/L，β2微球蛋白0.423 mg/L，尿渗透压367 mOsm/(kg·H2O);抗磷脂酶A2受体 (phospholipase A2 receptor，PLA2R) (－);甲功示血清游离三碘甲状腺原氨酸2.28 pmol/L，血清游离甲状腺素7.61 pmol/L，血清促甲状腺素32.096 mU/L。腹盆CT+胰腺薄扫示胰体尾部饱满，胰头部略小，胰腺边缘略毛糙;左肾萎缩;磁共振尿路成像示左肾体积小，左肾盂肾盏略宽。肾血流图示肾小球滤过率 (glomerular filtration rate，GFR)23.6 ml/min;右肾血流灌注及功能差，GFR 15.7 ml/min，肾盂引流欠通畅;左肾血流灌注及功能极差，GFR 7.9 ml/min。

颌下腺、颌面部 MRI:左颌下腺较对侧增大。2014年3月19日行左颌下腺切除术，病理示涎腺组织重度慢性炎，多量浆细胞浸润，淋巴结未见特殊;免疫组化示CD138(+)，CD20(+)，IgG4(+)，PC(+)，IgG4/IgG 50%，每高倍镜IgG4+细胞数约200个。

呼吸系统:入院后患者发热，最高体温38℃，咳黄白黏痰，胸部高分辨CT示双肺多发斑片索条影，左肺上叶舌段实变影，纵隔淋巴结肿大。肺功能示阻塞性通气功能障碍，弥散功能减低，舒张试验 (－)。3月11日予莫西沙星0.4 g/d+头孢他定2 g，每12小时1次，3月14日体温恢复正常。3月22日体温正常9 d，无咳嗽咳痰，复查胸部CT示双肺多发斑片影，左肺上叶舌段实变范围较前减少。继续莫西沙星0.4 g/d×2周，并加用泼尼松50 mg/d。3月31日复查IgG 31.93 g/L，C3 0.415 g/L，C4 0.085 g/L。4月25日查血生化示白蛋白28 g/L，肌酐153 μmol/L。入院后痰涂片提示有隔真菌丝，呈45度分支 (4月4日);痰培养发现烟曲霉×3次。G试验952.3 pg/ml (4月10日)。呼吸科会诊:不能明确真菌感染，建议行支气管镜检查进一步完善病原学，可加用吸入用布地奈德混悬液 (普米克令舒)、异丙托溴铵气雾剂(爱全乐)雾化治疗。4月16日支气管镜检示多量黏性分泌物，主要来自左上叶及下叶背段，未见结节及新生物。肺泡灌洗液:细菌涂片革兰阴性杆菌偶见，奴卡菌涂片弱抗酸染色 (－)，结核/非结核分枝杆菌核酸测定 (－);真菌涂片未见菌丝及孢子;六胺银染色未见肺孢子菌包囊。呼吸科随诊:目前体温正常，无明确真菌感染依据，建议观察随诊。

血糖检测:使用激素后血糖控制不佳，餐后2 h血糖可达27 mmol/L，考虑为IgG4相关性疾病 (IgG4-related disease，IgG4-RD)累及胰腺影响其内分泌功能，在应用激素过程中使用胰岛素并密切监测血糖变化，餐后血糖8～13 mmol/L。

消化系统:因便潜血 (+)×4次，(－)×2次，3月31日行胃镜检查示霉菌性食管炎，食管静脉曲张(轻度)，浅表性胃炎，胆-肠吻合术后。加用氟康唑0.2 g/d×2周。

血管检测:上肢动脉超声示右侧桡动脉、左侧尺动脉血流变细。4月4日动脉造影示右肱动脉远端多发不规则轻度狭窄，右尺、桡动脉于腕部闭塞，左尺动脉自起始部闭塞，左桡动脉于腕部闭塞;左肾萎缩，肾内动脉迂曲纤细，右肾两支肾动脉。专业组查房:必要时行血管活检。血管外科会诊不建议上肢动脉取材，4月24日行颞动脉活检。

大查房时患者状况 (2014年4月30日)

患者近日无发热、咳嗽、咳痰，血压正常范围，双眼睑浮肿消退，血糖餐后最高13 mmol/L。查体未闻及明确双肺干湿罗音，双下肢无水肿。

讨论

放射科何泳蓝医师

观察患者历年来的影像学改变，2003年腹部CT示胰头切除术后，胰体尾部实质肿胀、略微呈腊肠样，周围有包鞘样低密度影，该改变为自身免疫性胰腺炎 (autoimmune pancreatitis，AIP)的典型影像学表现，此时双侧肾脏无明显异常。2007年腹部CT胰周渗出样改变明显增多;2011年磁共振尿路造影示左侧肾盂肾盏略增宽;2012年腹部CT示胰腺病变较前减轻，左肾明显减小;2014年腹部CT示胆-肠吻合术后，部分肝内胆管见增宽、扩张积气，符合术后改变，胰头较正常小，体尾部饱满、毛糙，前列腺增大，腹膜后、盆腔、腹股沟见多发肿大淋巴结，左肾萎缩。2014年3月10日胸部CT示双肺多发边界不清斑片影，左侧舌叶实变影，双肺支气管血管束增粗，纵隔多发肿大淋巴结;3月20日抗感染治疗后复查，示双肺斑片影较前减少，左侧舌叶实变影较前缩小，但见双侧胸腔少量积液伴胸膜增厚;4月8日在加用免疫抑制治疗后复查，示双肺尖、下叶、基底段实变影较前进一步减轻，双侧胸腔积液吸收;颈部磁共振示左侧颌下腺较右侧增大。

肾内科陈罡医师

患者中年男性，病程10余年，疾病累及范围包括多个部位:头颈部、肝胆胰、肾脏、肺部和血管等。体征改变包括双眼睑肿胀、下颌肿大淋巴结、双侧桡动脉搏动减弱，以及下肢水肿。客观检查提示血沉、γ球蛋白、IgG4明显升高，同时抗核抗体、抗中性粒细胞胞质抗体、血尿免疫固定电泳 (－)，影像学发现胰腺饱满、左肾盂积水，涎腺肿物活检发现多量浆细胞浸润，并且IgG4+细胞每高倍镜达200个。综上，患者IgG4-RD诊断明确。

该患者IgG4-RD累及范围广泛:(1)头颈部可能受累的腺体有涎腺、泪腺和甲状腺，其中涎腺受累为病理所证实;泪腺受累虽无影像学或病理支持，但患者接受激素治疗后2～3 d，泪腺肿胀明显消退可作为佐证。IgG4-RD累及甲状腺可引起甲状腺功能异常，该患者存在甲状腺功能低减，不除外为IgG4-RD所致。(2)肝胆胰是IgG4-RD常见累及部位，胰腺为患者起病初受累器官，表现为形态饱满，同时有内分泌功能受损，临床上呈现特殊类型糖尿病。(3)肾脏受累首先表现为肾病综合征，起病隐匿，激素治疗缓解缓慢;影像学提示左肾体积小，左肾肾盂肾盏增宽;肾血流图提示GFR、尤其是左肾分肾功能下降。(4)其他可疑受累部位可见血管和肺部，入院查体提示“无脉”，血管造影发现双侧尺桡动脉闭塞伴多发狭窄，以及左肾动脉迂曲纤细。IgG4-RD血管病变多为腹主动脉及较大分支血管，但也有IgG4-RD累及外周血管的报道:30例下肢动脉瘤患者中4例血管病理提示IgG4浆细胞浸润，且这些患者并未找到其他高危因素，推测其血管病变与IgG4-RD相关。针对本例患者外周血管和肾内动脉异常，期待进一步病理证实，但桡动脉活检有肢端缺血顾虑，肾动脉亦难以取材，因此根据患者颞颌关节无力感的临床表现，不除外颞动脉受累，因此最终完善了颞动脉活检。患者胸部CT提示肺部淋巴结肿大及斑片影改变及其他多样性改变。血管和肺部改变是否为IgG4-RD所致，请相关专科解读。

IgG4-RD累及肾脏多表现为肾小管间质性肾炎，血清学检测可见IgG4明显增高，影像学改变可见肾脏皮质有低密度灶，表现为圆形、楔形、弥散样改变，肾脏体积增大也有助于疾病的诊断;确诊需依靠组织病理，若病理见每高倍镜下大于10个IgG4染色阳性浆细胞浸润就可以明确。本例患者因单侧肾脏萎缩无法完善肾穿病理，但从临床表现看，患者为肾病综合征，客观检查肾小管间质受累情况不突出，因此推测肾脏病变以肾小球病变为主。IgG4相关肾小球病变包括膜性肾病、IgA肾病、膜增生性肾小球肾炎等，其中膜性肾病最为常见，抗PLA2R抗体有助于区分原发性和继发性膜性肾病，PLA2R抗体为器官特异性的抗体，70%原发性膜性肾病该抗体阳性。2013年有研究检测8例IgG4相关膜性肾病 (IgG4-related membranous nephropathy，IgG4-MN)，其肾脏组织PLA2R抗体均阴性。本例患者尽管无法行肾穿，无法证实膜性肾病的存在，但血清PLA2R抗体阴性，结合其起病隐匿和激素治疗缓解较缓慢的特点，不除外为IgG4-MN。

消化内科王强医师

患者IgG4-RD诊断明确，从消化内科角度讲，是一种典型的以胰腺起病为主的疾病，即AIP。早在1961年就有报道该特殊类型胰腺炎可伴γ球蛋白升高，1995年日本提出AIP的概念，2001年已将AIP作为慢性胰腺炎的一种特殊类型收入诊断标准中。该患者术前影像学无法追溯，但术后影像学检查可见胰体尾肿胀和胰周包囊样改变，符合AIP改变。但胰管病变并没有很好地显示出来，且无当时的磁共振胰胆管影像，当时CT又无明显硬化性胆管炎表现。虽然说AIP诊断的金标准是病理，但在临床上真正能取得病理标本的病例较少，因此影像学变化值得关注，胰腺除了典型的腊肠样改变外，超胰管全长三分之一的狭窄也是AIP较为特征性的变化。AIP需与胰腺癌鉴别，当其以胰腺肿块的形式起病时，有时不易鉴别。就血清学IgG4水平而言，若超过正常值2倍则AIP可能性大，胰腺癌的可能性较小。病理上，因为胰腺位置比较深，常规取病理比较困难，内镜下细针抽吸也较难取得组织学证据，往往都是细胞学证据，故细针抽吸病理有利于除外恶性病变，但用以诊断 AIP尚有难度。

AIP并不完全等同于IgG4-RD胰腺受累，其分为2种类型，1型为IgG4相关性胰腺受累，IgG4-RD以胰腺起病者，70%～80%都有胰腺外受累，若以其他部位，如下颌下腺起病，胰腺受累大约只有10% ～17%，而伴发胆管受累比例更高，最高可达90%;2型主要以粒细胞样上皮为主，血清IgG4并不高，病理上也见不到IgG4阳性细胞大量浸润，而多伴有炎症性肠病，发病时较年轻，欧美较多，亚洲较少见。

该患者发现糖尿病是在胰腺病变后4～5年，不除外与IgG4-RD胰腺受累有关。IgG4相关性胰腺炎出现内分泌受累很多见，文献报道30%～90%不等。本院2010年曾统计，16例IgG4相关性胰腺炎患者中12例有糖耐量异常，治疗后期6例血糖恢复了正常，可以说治疗有效。胰腺外分泌腺受累较少见，通常只有当胰腺实质破坏达90%以上才可能出现有明确临床症状的胰腺外分泌受累表现，该患者整体上看没有胰腺外分泌受累，本院以往统计的患者中也仅有1例。治疗上，IgG4-RD胰腺受累加用激素2～4周，胰腺形态即可能明显改变，而该患者变化不显著，可能与其病程较长有关，胰腺以纤维化病变为主，由此推测本例患者糖尿病在免疫抑制治疗后可能也不会得到很大改善。

泌尿外科黄厚锋医师

左肾肾盂扩张及左肾缩小的可能原因有两种:其一，影像学提示左侧肾盂积水，腹膜后明确肿大淋巴结，左肾萎缩。腹膜后肿大淋巴结可由IgG4-RD本身引起;压迫输尿管造成肾后性梗阻，进而导致肾盂积水扩张，长时间压迫可导致左肾萎缩和功能丧失。其二，不除外IgG4相关血管病变导致，由于左肾动脉受累，发生狭窄和左肾缺血萎缩，但目前难以证实。患者左侧肾盂积水并非严重，且IgG4-RD对激素治疗反应较好，动用外科手段解决梗阻并非绝对必要，可继续激素+环磷酰胺治疗，并密切观察血清肌酐变化，若下降不明显，必要时可尝试肾后性梗阻外科干预。

血管外科吴巍巍医师

本例患者周围血管主要造影表现为上肢桡动脉、尺动脉炎症性改变;颞动脉活检可见管腔闭塞。IgG4-RD血管病变多累及大血管，如主动脉周围炎，该病40%～50%与IgG4相关，常与腹膜后纤维化分不开，部分IgG4-RD主动脉受累可表现为主动脉瘤及主动脉夹层，4%～5%腹主动脉瘤与IgG4相关;IgG4-RD中等血管受累相对较少，可表现为冠状动脉狭窄，其他部位可能累及股动脉、髂动脉和腘动脉，通常表现为外周动脉瘤;IgG4-RD小血管受累少见，可能累及尺动脉、桡动脉，可表现为游走性静脉炎。病理可见浆细胞、淋巴细胞浸润，主要累及血管外膜导致外膜增厚和纤维化，有些为中膜弹力板受累，表现为外周动脉瘤或腹主动脉瘤，较少侵犯内膜，此点可与其他动脉炎区分。治疗上可选用激素联合免疫抑制剂，周围动脉瘤应用激素时需警惕动脉壁变薄致动脉瘤破裂，若腹主动脉瘤大于5 cm，外周动脉瘤大于2 cm可考虑外科干预。本例患者上肢动脉缺血，不除外IgG4累及周围血管，这与动脉硬化血管闭塞不同，无法用球囊扩张，治疗后容易回缩;除激素和免疫抑制剂治疗外，必要时可考虑加用抗血小板及扩张血管药物。

呼吸内科孙雪峰医师

IgG4-RD肺受累常累及肺实质，肺野内见结节或团块，主要有4种:(1)肺结节，大小不等，边界不清，有毛刺或牵拉、分叶，与肺癌较难鉴别，有时需切除行病理才可明确诊断;(2)圆形小团块;(3)肺间质病变，同样需依赖病理确诊;(4)单纯小支气管血管束增宽。另外纵隔及肺门淋巴结增生也常见。本例患者胸部影像见纵隔淋巴结肿大，不除外与IgG4-RD相关。

另外，患者肺部影像学可见感染表现，表现为双肺多发斑片影，分布于支气管远端，左侧舌叶出现实变影，上述病变分布为支气管血管束周围受累，是感染性疾病的特点。结合临床表现发热、咳嗽、咳黄痰，经抗感染 (头孢他啶+莫西沙星)治疗后症状明显改善，阅读3份CT考虑肺部病变逐渐好转。

病理科卢朝辉医师

左侧下颌腺病理可见大量IgG4阳性浆细胞浸润，符合IgG4相关性疾病;颞动脉活检:(颞动脉)多个动脉血管管腔阻塞，管壁纤维性增厚，腔内及管壁机化，毛细血管长入;血管壁轻度慢性炎，以T细胞为主，浆细胞数量每高倍镜少于10个，病变符合闭塞性动脉硬化症;免疫组化结果显示 CD20(+)，CD3 (+)，IgG(－)，IgG4(－)，PC(零星+)。闭塞性动脉硬化症的原因不明，常与糖尿病、高血压等疾病相关，病变特点表现为内膜损伤，内皮细胞肿胀增生，血栓形成、机化，而无炎症表现，与患者IgG4-RD无直接相关。

由于患者血管病变突出的桡动脉和左肾动脉难以活检，目前尚无该部位血管病理支持，因此不能肯定患者血管病变和IgG4-RD直接相关。

风湿免疫科张文医师

IgG4-RD器官受累广泛，根据本院研究资料，最常见为淋巴结受累;其次为泪腺、颌下腺受累;1型AIP、腹膜后纤维化和腹主动脉周围炎也较常见，其可导致腹痛、腰痛，因压迫输尿管可引起肾盂积水、输尿管扩张和肾功能不全;肺部及肾脏受累也不在少数。此外，累及的部位还包括男性前列腺，少见表现有硬化性胆管炎、纵隔纤维化、皮肤改变、鼻窦及垂体受累，有些部位可受累而不表现出临床症状 (如心包、胸膜等)。因此，对于IgG4-RD患者要进行全面评估，才能知道受累器官数量，从而决定治疗力度。本院研究资料表明，正电子发射断层显像 (positron emission tomography，PET)检查有助于发现临床症状和CT影像学难于判定的受累部位。IgG4-RD患者受累器官多在3～4个以上，2个器官以下占20%，受累器官数量越多，病程越长，血清IgG4水平越高，预后越差。

IgG4-RD诊断标准需结合临床表现、血清学和病理学，疑诊标准为临床表现典型但缺乏病理;拟诊标准为病理支持，临床表现典型但血清IgG4(－)。需要注意血清IgG4升高可见于部分其他疾病，如淋巴瘤、自身免疫性疾病、过敏性疾病，因此IgG4升高并非特异。IgG4-RD治疗分为初始治疗、复发性治疗和难治性治疗，本病为慢性病，停或减药后复发率很高，有重要脏器受累常需积极治疗，宜选择足量激素联合免疫抑制剂治疗。

转归

患者使用泼尼松 50 mg/d，并加用环磷酰胺50 mg/d治疗，足量激素使用3个月后缓慢减量。2014年10月随访:泼尼松30 mg/d，环磷酰胺累积剂量9 g，血生化示肌酐126 μmol/L，白蛋白41 g/L;24 h尿蛋白0.65 g。复查胸部CT示肺部实变影较前减轻，纵隔淋巴结轻度肿大，大致同前。血糖控制稳定。

最终诊断:IgG4相关性疾病，肾病综合征，胰腺受累，特殊类型糖尿病，硬化性胆管炎不除外，涎腺炎，泪腺受累，甲状腺功能减退，肺部受累不除外，IgG4相关性血管病变不除外，双侧尺桡动脉闭塞，左肾动脉迂曲纤细，左肾萎缩，霉菌性食管炎，食管静脉曲张 (轻度)，浅表性胃炎，肺部真菌感染不除外。

R593.2

A

1674-9081(2015)04-0310-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2015.04.016

2014-11-14)

陈罡电话:010-69155656，E-mail:medair@yeah．net