射频消融术与下肢深静脉血栓形成的研究现状

张宝库 综述 姜述斌 审校

(新疆医科大学附属中医医院心内科，新疆乌鲁木齐 830000)

射频消融术与下肢深静脉血栓形成的研究现状

张宝库 综述 姜述斌 审校

(新疆医科大学附属中医医院心内科，新疆乌鲁木齐 830000)

射频消融术(radiofrequency ablation，RFCA)是目前根治快速心律失常的有效措施。随着治疗适应证的扩大及治疗病例数的增加，其相关并发症日益突显。在RFCA引起的多种并发症中，血栓栓塞并发症是不可忽视的并发症。欧洲一项临床研究——MERFS［1］结果也表明，RFCA后血栓栓塞并发症的发生是RFCA手术安全性中不可忽视的负面因素。多年来RFCA并发下肢深静脉血栓(lower limbs deep venous thrombosis，LDVT)在国内外文献屡有报道［2-3］。笔者通过对有关资料的复习，将RFCA并发的LDVT分为隐匿性和显性两种类型。RFCA并发隐匿性LDVT通常出现在RFCA术后早期，发生率为13.3%～23.5%，呈非闭塞性［4］，绝大多数临床表现隐匿且自行消退而易被忽视，极少数可能发展为显性LDVT。RFCA并发显性LDVT的发生率为0.6% ～1.3%［5］，通常为RFCA术后穿刺血管侧深静脉出现闭塞性血栓。严重者发生肺血栓栓塞(pulmonary thromboembolism，PE)或心脏性猝死，对患者的健康及生活造成极大潜在危害。现就RFCA并发LDVT的形成机制、诊断及治疗方法等内容加以复习，以期进一步提高对RFCA并发LDVT发病特点的认识，为临床早期预防、诊断及治疗提供理论依据。

1 发病机制及原因

1.1 RFCA与血栓前状态

RFCA的作用机制是射频电流作用于心脏对心肌产生热效应，通过破坏心律失常的折返途径或异位兴奋灶消除心律失常发生。射频电流的热效应使心肌组织气化干燥、心肌细胞蛋白质变性而发生凝固坏死，继而发生纤维化。在此过程中心肌损伤致胶原纤维暴露及温度升高造成靶点组织及周围血细胞的损伤，引发生物活性物质释放激活血小板，启动凝血系统和纤维蛋白溶解系统;心内电生理检查(electrophysiological study，EPS)诱发心动过速时，机体处于应激状态等，上述变化都可能使机体内环境脱离正常状态，进入容易产生血栓的血栓前状态。血栓前状态是指血管内尽管无明显血栓产生，但在血管内皮细胞、血小板、凝血、抗凝、纤溶系统以及血流变学等多种因素改变的综合作用下发生的使机体处于有易于血栓形成的病理状态。具有易导致血栓形成的多种血流学变化，是多种因素引起的止血、凝血和抗凝系统失调的一种病理过程。

射频损伤是否具有血栓源性，多年来一直有争议。国内外学者一直在探讨RFCA与血栓前状态的关系。国外学者的相关动物实验显示［6］，即使在较低的输出功率和温度下，在消融部位有30%～50%的局部血栓形成，在消融电极头端接触部位可见附壁血栓形成。

1.2 导管射频消融对血液系统的影响

RFCA对血小板的影响研究比较多，在血栓形成的过程中，血小板的黏附聚集在血栓形成过程中起着重要的始动作用。许多研究证实血小板激活的分子标志物如β-血小板球蛋白(β-TG)、血小板α颗粒膜蛋白-140(GMP-140)等，在RFCA后都有显著升高。国外学者研究发现，行RFCA术的患者术后检查其血浆中反映血小板激活的指标 β-TG均明显升高［7］。GMP-140是反映血小板活化的特异性分子标志物。观察表明与RFCA术前相比，EPS后GMP-140明显升高，RFCA后进一步增高达峰值，术后24 h虽有所下降，但较术前仍有显著升高。血小板膜糖蛋白Ⅳ(GPⅣ)和凝血酶敏感蛋白(TSP)在体内的升高程度反映了血小板的激活程度，研究［8］发现在RFCA术后，患者的该两项指标升高程度明显增加，两者呈正相关，表明血小板被明显激活。通过观察RFCA治疗患者的血小板聚集功能，发现手术过程中与术前相比，血小板聚集能力有明显上升，术后10 min略低，30 min后基本降至正常［9］。观察发现，RFCA术后血小板活性升高，在一定程度上增加血小板释放反应;因此血小板活性在RFCA的影响下是全身性的，并不局限于消融邻近位置［10］。血小板激活的机制在RFCA的患者可能为以下几个方面:(1)EPS诱发室上性心动过速，身体的应激状态引起肾上腺素分泌增加，进而引起血栓素A2生成增加，激活血小板;(2)血管穿刺内膜组织受损，内膜组织暴露可激活血小板;(3)RFCA引起的心肌内膜下胶原纤维暴露和诱导血小板激活电极温度心肌损伤;(4)术中血管迷走反射也可能影响血小板功能。

血管性假性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)是在血管内皮细胞及平滑肌细胞中合成的多聚糖蛋白，是反映内皮功能受损的指标［11］。血管内皮细胞受损时，内皮细胞释放血浆内皮素(endothelin，ET)，ET具有促进血管收缩、组织纤溶酶原激活剂释放、增强凝血活性的功能。血浆ET含量增高利于血栓形成。大多数研究表明，血管穿刺血管内膜受损及RFCA造成的心内膜细胞损伤，造成了血栓前状态或血栓栓塞的发生［12］。研究显示血管穿刺成功放置鞘管后vWF明显升高，而消融时vWF又急剧升高［13］。以往有研究报道，RFCA术后血浆ET水平增高［14］。有研究发现在血小板聚集时，阿司匹林可抑制vWF的表达，从而抑制血小板聚集，但对此目前观点不完全一致，需进一步的深入研究探讨。

血浆中凝血系统激活和抗凝系统的激活紧密联系在一起。Icheluccil等研究显示，在RFCA过程中，放电产生的热效应可导致红细胞溶解;靶点组织损伤产生的急性炎症反应可激活中性粒细胞和单核细胞;导管的电激动刺激等均可诱发二磷酸腺苷、细胞凝血活素、儿茶酚胺等活性物质释放，血小板活化，引发凝血系统激活［15］。反映各自活性的观察指标各不相同，血浆凝血酶原片段(PF1+2)升高表明凝血系统已被激活。国外研究［16］表明，PF1+2较术前水平，在EPS后显著升高，RFCA后更明显，术后24 h降至接近术前水平，研究显示，术前给予肝素(2 500 U)并未消除PF1+2升高;在插入鞘管后，血浆凝血酶-抗凝血酶(TAT)水平迅速升高，ESP后更明显升高，在RFCA后却未继续升高，术后24 h恢复正常，表明肝素的应用可减少TAT的升高程度。而且手术操作时间的增加与TAT的升高呈正相关。

D-二聚体是交联纤维蛋白经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，是证实体内存在凝血酶生成增多，继发纤溶活性增强，是一个特异性的纤溶过程标记物。对D-二聚体水平的检测，为血栓前状态及血栓形成类疾病的诊断、疗效的观察和预后的判断都具有重要意义。

2 RFCA引起LDVT及PE的有关报道现状

RFCA引发显性LDVT及PE的病例报道与创伤和外科引发LDVT及PE的有关数据相比，RFCA引发显性LDVT及PE的病例报道并不高。但RFCA引发隐性LDVT的报道应引起心电生理医师的关注。Chen等［17］在2004年报道RFCA术后，隐性LDVT发生率为17.6%，但无相应的临床症状和并发症发生。术后1周静脉血栓消退，管腔恢复正常。笔者于2013年8月～2014年8月连续观察接受RFCA治疗的患者75例(85支静脉)。采用二维超声波成像技术于术前和术后卧床1 d后，对85支穿刺的股静脉进行检查;术前5例患者被发现存在血栓，术前血栓发生率为6.67%，其中4例为单支静脉单发血栓，1例为单支静脉多发血栓;术后发现10例患者中11支静脉新出现非闭塞性血栓，发生率为14.7%，其中9例为单支静脉单发血栓，1例为2支静脉分别发生血栓。发现血栓后立即口服利伐沙班片10mg(1次/d)，5 d后复查下肢静脉超声，原先血栓消失。75例患者均无相应的临床症状和并发症发生。回顾有关RFCA引发隐性LDVT的报道和部分临床观察资料，笔者认为RFCA引发隐性LDVT的发生率较高，尽管血栓能自行消退，预后良好，但临床医师应密切关注隐性LDVT，采取积极措施以避免严重不良事件发生。

3 LDVT的诊断

3.1 实验室检查

D-二聚体的测定:D-二聚体是纤维蛋白降解产物，D-二聚体临床检验简单、快速。有研究［18］显示，血浆D-二聚体＜500 PWL即可排除血栓可能，因此，可作为快速识别和排除LDVT和PE的诊断方法。

3.2 物理检查

3.2.1 彩色多普勒超声

彩色多普勒超声检查(color Doppler ultrasonography，CDU)是良好的无创性诊断方法，具有成本低、效益高、非侵入性、实时可重复性检查等优点。有研究［19］显示，CDU技术对急性血栓检出率敏感性和特异性非常高。检查方法主要有二维图像、彩色多普勒血流图、脉冲多普勒等方法研究LDVT。如有必要，辅以瓦氏试验、远侧肢体挤压试验和探头加压试验。CDU更容易识别动脉和静脉，有利于血栓形成的诊断。高分辨力的CDU不仅能确定血栓的存在，还能区别血栓类型、栓塞程度以及血管损伤等情况。与临床资料相结合，可作为筛查下肢不明原因肿胀临床病例的首选方法。

3.2.2 磁共振静脉血管成像

磁共振静脉血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)对软组织的检查具有很高的对比度，可显示组织的特性和成分的变化，直接显示血栓特征，针对血栓形成的不同时段，均具有相应MRA的图像改变，具有良好的血流敏感度、高对比度的优势。在不使用造影剂的情况下，对近段LDVT的诊断特异度和敏感度高达100%。对盆腔静脉显示更加清晰，也可以准确显示髂、股、腘静脉，但不能清晰显示小腿部位静脉血栓。目前MRA已成为四肢血管病变的重要诊断方法。

3.2.3 多层螺旋CT血管成像

多层螺旋CT血管成像(multislice CT angiography，MSCTA)是指在造影剂注入静脉内后，在目标血管内造影剂达到最高峰浓度时进行MSCTA容积扫描，经数字化重组后，目标血管图像形成立体影像。对于LDVT，可选用多平面重组(multi-planar reformatting，MPR)和曲面重组(curved planar reformat，CPR)。MPR是容积扫描并且经小间隔重组过程中，所得到的多层面影像可基本等同于MRA效果，CPR可在同一层面体现所检查血管的整体形状。

3.2.4 数字减影血管造影

数字减影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)目前仍然是诊断深静脉血栓(DVT)的“金标准”。DSA能有效地确定血栓形成的存在，清楚地呈现血栓的位置、范围、形状和侧支循环的情况，可用来确定其他检测方法的诊断价值，并且可同时进行介入治疗。尽管DSA是诊断下肢静脉血栓的“金标准”，但血栓形成早期，回流不畅时，DSA仍然显影，无明显充盈缺损，临床医师应对此高度关注。

4 RFCA诱导产生的DVT的治疗

有关RFCA诱导产生的隐匿性DVT报道病例少，且报道中的病例均自行恢复，并未见到演化为显性DVT，因此目前针对隐匿性DVT无相关治疗方案。尽管产生显性DVT的原因很多，但治疗方法却基本相同。治疗方法主要包括内科抗凝、溶栓治疗、外科手术和介入治疗等。

4.1 急性期治疗

4.1.1 抗凝治疗

抗凝治疗是LDVT的基本治疗，能抑制血栓形成蔓延，并且有利于血栓自行溶解和管腔再通，从而减轻症状，显著降低PE的发生率和病死率。适应于DVT患者无出血倾向、无恶性高血压、溃疡病等。抗凝药物常有肝素、低分子肝素、维生素K拮抗剂、直接Ⅱa因子抑制剂、Xa因子抑制剂等。对怀疑为LDVT的患者，如果无抗凝禁忌证，在等待检查结果的过程中可试行抗凝治疗，再依据检查结果决定是否行持续抗凝治疗。

4.1.2 溶栓疗法

尿激酶为首选最常用药物，对急性血栓形成患者，溶栓起效快、效果好、过敏反应较少;不良反应为出血;重组链激酶，虽然溶栓效果好，但过敏反应较多，不良反应、出血风险高;重组组织型纤溶酶原激活剂，出血发生率低，溶栓效果较好，并且能重复使用。

4.1.3 外科治疗

手术治疗是消除血栓的有效方法，可迅速减轻静脉回流受阻。常用Fogarty导管取出髂静脉内血栓，用挤压方法或顺行取栓，清除股、腘静脉血栓。下腔静脉滤器的应用可预防和减少PE的发生，但长期置入的结果，常导致下腔静脉阻塞和DVT复发等并发症而逐渐引起关注。因此，对大多数DVT患者不建议推广应用，仅下列几种情况下能使用:(1)髂、股静脉血栓或漂浮性下腔静脉血栓;(2)急性DVT患者，准备导管溶栓或手术取栓等去除血栓的情况下;(3)行腹部、盆腔或下肢手术患者，具有PE高危因素的情况下。

4.2 长期治疗

闭塞性DVT患者需长期抗凝治疗防止血栓扩大或血栓复发。抗凝疗程:依据各种显性DVT的病因，抗凝的疗程不同:(1)继发于腹和盆腔手术、骨科手术等由一次危险因素导致的首发DVT患者，3个月的抗凝治疗是足够的;(2)对于癌症患者伴首发DVT的患者，低分子肝素应用3～6个月后，应长期进行华法林治疗;(3)患者有血栓形成的重要危险因素，如糖尿病DVT的患者，复发率高，长期口服华法林是必要的; (4)对DVT反复发作患者，长期抗凝治疗也是必要的。抗凝药物选择:(1)维生素K拮抗剂(华法林):低标准强度华法林治疗时［国际标准化比率(INR) 1.5～1.9］效果有限，并且不能降低出血的发生率。高强度治疗(INR 3.1～4.0)不能产生很好的抗栓效果，反而增加出血的风险，在治疗过程中，INR应保持在2.0～3.0，需定期监测。(2)新的口服抗凝血药:直接Ⅱ因子抑制剂(如达比加群酯)和直接Xa因子抑制剂(如利伐沙班)，抗凝疗效明确，具有不需长期监测INR，药物和食物间相互作用不良反应少等优势，临床医师可根据患者的具体情况，酌情考虑。

综上所述，经导管射频消融治疗过程中出现血栓栓塞事件常不可避免，但如果操作者注意以下预防措施能明显减少此类并发症的发生:(1)临床医生应充分了解和认识心血管介入手术的操作程序、适应证、并发症及血栓形成的风险;(2)术前对患者做血栓形成风险评估，对有血液高凝状态或常规下肢血管多普勒检查异常者，可考虑改变手术路径;(3)提高穿刺质量，避免反复损伤血管;(4)提高操作水平，缩短手术时间，操作导管轻柔，尽最大限度地减少消融的靶点和消融次数，防止血管内膜受损;(5)术中、术后应给予积极的抗凝治疗，必要时术后可短期抗凝14 d;(6)卧床时应给予下肢按摩，加强踝关节和足趾的主动伸屈活动，尽量缩短包扎时间;(7)不需常规禁食，鼓励患者多饮水，并适当给予抗血小板药物，以预防LDVT的发生。相信电生理医师对既往报道的RFCA术后发生LDVT并发症的经验和教训的总结，以及新型抗凝药物的应用，RFCA后下肢静脉血栓栓塞的发生率将会降低到最低水平，且真正地成为根治快速性心律失常的安全、有效的手段。

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Radiofrequency Ablation and Current Research Status of Lower Limbs Deep Vein Thrombosis

ZHANG Baoku，JIANG Shubin
(Department of Cardiology，Xinjiang Uygur Autonomous Region Hospital of Traditional Chinese Medicine，Urumqi 830000，Xinjiang，China)

探讨射频消融术与下肢深静脉血栓形成的研究现状，阐述了血栓发生机制和形成原因，论述国内外的一些报道、目前临床的实验室各种检查手段来确定下肢深静脉血栓的位置和形成，对国际上的一些治疗手段的优缺点进行论述，展望临床未来发展水平有待进一步提高。

射频消融术;深静脉血栓形成;综述

The research status about radiofrequency ablation and the deep vein thrombosis of lower limbs，the mechanism and thrombus formation，the current clinical laboratory tests to determine the position of lower extremity deep vein thrombosis and form both at home and abroad，and the advantages and disadvantages of some treatments in the world are expounded in this paper.The prospect of future development of clinical level remains to be further improved.

radiofrequency ablation;deep venous thrombosis;review

1004-3934(2015)01-0104-05

R815;R543.6

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.01.028

2014-11-10

张宝库(1984—)，在读硕士，主要从事心脏电生理研究。Email:286464028@qq.com

姜述斌，教授，硕士生导师，主要从事心脏电生理研究。Email:13565852840@139.com