炎症与血管内皮损伤研究进展

王春 秦少博 综述 李萍 审校

(南昌大学第二附属医院心血管内科，江西南昌 330006)

炎症与血管内皮损伤研究进展

王春 秦少博 综述 李萍 审校

(南昌大学第二附属医院心血管内科，江西南昌 330006)

1 炎症因子与心血管疾病概论

心血管疾病已成为全球引起死亡最常见的原因［1］。据估计，每年有大约1 730万人口死于心血管疾病，相当于全球死亡人数的30%，而超过80%的心血管疾病病死率发生在发展中国家［2］。心血管疾病高发病率、高病死率和高致残率给我们的家庭、社会带来沉重的经济负担和巨大的身心痛苦。心血管疾病的发生与生活方式有很大的关联，例如吸烟、不健康的饮食习惯、缺乏体育锻炼以及社会心理压力等［3］。然而，心血管疾病最早期表现在血管内皮受损，血管内皮损伤是多种致病因素所致，同时内皮损伤及功能失调是动脉硬化的早期标志［4］，也是多种心血管疾病发生及发展的重要环节［5］。进一步探索血管内皮功能损伤的机理，无疑对于防止心血管疾病的发生、发展具有积极意义。目前许多研究证实炎症因子对内皮细胞毒性损伤在心血管疾病的发病机制中发挥重要的作用。在病理条件下，炎症介质可以损伤内皮的屏障功能，导致通透性增高，表面黏附因子表达增加，单核细胞黏附聚集和泡沫细胞的形成，从而造成血管功能障碍，进而导致大血管动脉粥样硬化。

2 血管内皮结构和功能

内皮细胞是覆盖在血管腔内的一层单层细胞，通过内皮一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)生成的一氧化氮，这一关键性信号分子在维持血管功能稳态中具有重要作用。一直以来，这个单层细胞都被认为是稳定的，仅仅只是血液与血管壁之间的一个简单的物理屏障。近年来随着细胞和分子生物学的发展，人们认识到内皮细胞是一个活跃的旁内分泌、自分泌以及内分泌器官，可分泌和产生多种生物活性物质，同时对于维持生理条件下的血管内平衡也是不可或缺的［6-7］。血管内皮除了屏障、分泌功能，还具有传递信息、参与血管的形成以及抗血栓的作用。内皮细胞可以通过释放各种介质及活化转录因子调节血管功能，如血管张力、血栓形成、平滑肌细胞生长、免疫应答和炎症反应等［8］。其中包括内皮舒张因子(如一氧化氮、内皮超级化因子以及前列环素)、内皮收缩因子(如内皮素-1、血栓素A2和活性氧)以及炎症介质。一氧化氮可被活性氧灭活。在健康人群中，这些介质之间存在着一个临界平衡。当内皮功能受损时，这种微妙的平衡遭到破坏，血管系统就会出现血管收缩、白细胞黏附以及血管炎症反应等［9］。血管内皮受损最初主要是血管舒张功能障碍，并同时伴随其他的内皮功能异常。炎症、脂多糖、缺血-再灌注、氧化应激、各种物理化学因素等对于血管内皮功能的损伤都具有重要影响，都可诱导内皮功能障碍。血管内皮损伤及功能失调是冠心病、高血压、糖尿病等多种疾病发生、发展的重要病理基础。

3 内皮功能障碍

在最早期，内皮损伤仅仅只是功能的改变。内皮功能障碍是心血管疾病独立的相关风险，高血压、糖尿病、血脂异常、年龄、吸烟、肥胖以及绝经都是心血管疾病的风险因素，然而这些疾病都与内皮功能障碍有关。几乎在所有的心血管疾病中都能发现血管内皮功能障碍，同时也可在胰岛素抵抗、肥胖以及2型糖尿病患者中发现。内皮功能障碍的标志物主要是一氧化氮的生物利用率下降。此外，内皮功能障碍还具有一个或几个以下特征:内皮介导的血管舒张减弱、血流动力学紊乱、纤溶能力受损、产生过多的生长因子、黏附分子以及炎症因子的表达增加、过多的活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)产物、氧化应激增加以及细胞渗透增强［10］。

4 炎症与内皮损伤

炎性反应是内皮损伤及动脉硬化发生、发展的重要机制，同时在心血管疾病的病理过程中具有重要的作用。Peng等［11］横断面研究显示，在汉族人群中炎症标志物超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP)与代谢相关的心血管疾病风险因素相关。C反应蛋白(CRP)可损伤血管内皮，导致血管内皮生成的血管舒张因子减少(尤其是一氧化氮)。当血管发生炎症反应，B淋巴细胞、T淋巴细胞、单核-巨噬细胞被激活，从而产生大量的白介素(IL)-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)。IL-6、TNF-α是重要的炎症因子，两者在炎症反应中联系紧密，TNF-α可诱导IL-6生成，IL-6刺激肝脏产生大量的CRP。动脉粥样硬化斑块局部的巨噬细胞、血液中的中性粒细胞、单核细胞能合成TNF-α，当动脉损伤时可诱导TNF-α的释放，TNF-α迅速上调内皮细胞间黏附因子，使内皮细胞进入活化状态，促使炎症细胞聚集和炎症介质的释放。Kanaji等［12］研究表明，TNF-α可通过NF-κB信号通路调节内皮细胞的损伤及重塑。此外，TNF-α还可影响内皮细胞的形态学及生物性能，对于TNF-α的应答，汇合处的内皮细胞会变得更长更细［13］。体外细胞研究实验表明TNF-α可通过调节NF-κB和磷脂酰肌醇-3-激酶信号途径来上调一氧化氮tch2的表达、下调一氧化氮tch4的表达，从而促进内皮细胞的凋亡［14］。炎症对内皮细胞的损伤主要表现在影响内皮祖细胞(endothelial progenitor cells，EPCs)的功能和数量，降低一氧化氮的合成和生物利用率以及增加ROS产物。

4.1 炎症与EPCs

EPCs是血管内皮细胞的前体细胞，来源于骨髓。具有自我更新、增殖分化成为成熟内皮细胞的功能，同时还参与血管的再生和内皮损伤后的修复［15］。因此，EPCs功能及数量的改变可直接影响血管内皮损伤及功能障碍的修复。目前普遍认可的EPCs有3种表面标志:CD34、CD133及KDR/FIk-1。

多种炎症因子参与炎症反应的发生，并通过不同信号通路影响EPCs的功能和数量，从而影响内皮损伤后的修复。多种炎症因子，如TNF-α、IL-1β等可调节EPCs的代谢、动员及归巢。炎症反应早期阶段可刺激EPCs的动员和归巢，有利于修复炎症引起的内皮损伤并促进新生血管的形成。但长期持续的炎症刺激可引起循环中EPCs的数量减少，加速EPCs的凋亡，抑制EPCs的黏附和增殖，从而不利于损伤内皮的修复，进而导致多种心血管疾病的发生和发展。

4.2 减少一氧化氮合成及生物利用率

一氧化氮是由内皮细胞在内皮eNOS催化L-精氨酸转变为L-瓜氨酸时产生，对于维持血管内稳态具有重要作用。同时，一氧化氮可抑制白细胞黏附和迁移、平滑肌细胞增殖、血小板黏附和聚集，以及抗凋亡、抗炎等作用。

增加的炎症可使内皮合成的一氧化氮减少，生物利用率下降。炎症因子可通过诱导miR-138下调人类微血管内皮细胞S100A1的表达。S100A1是一种钙离子(Ca2+)结合蛋白，是eNOS的活化因子。S100A1的减少使一氧化氮产生减少，从而引起内皮损伤及功能障碍［16］。

4.3 增加氧化应激

炎症介导的内皮细胞衰老、损伤、功能障碍及氧化应激参与各种心血管疾病的形成［17］，氧化应激是指机体组织或细胞内氧自由基生成增加和/或清除能力降低，导致活性氧簇在体内或细胞内蓄积而引起的氧化损伤过程。产生的活性氧簇，可作为信使分子参与炎症相关的信号转导过程，因此氧化应激在炎症致内皮损伤的进展中具有重要的作用。当机体内活性氧簇产生过多会引起机体生物结构的氧化损伤，因此活性氧簇对于动脉粥样硬化的形成具有重要作用。氧化应激对血管内皮具有直接的细胞毒性效应［18］。氧自由基和活性氧簇可引起内皮细胞脂质过氧化、蛋白质和酶羰基化，从而损伤内皮细胞，改变内皮细胞的通透性和白细胞的黏附能力。

5 内皮损伤的修复和治疗策略

治疗和预防心血管疾病一个至关重要的问题是促进血管内皮的再生及修复。血管内皮的损伤及功能障碍由骨髓分离出的EPCs来修复［19］。EPCs在维持血管内皮功能和结构的完整性方面有着重要作用。当血管内皮损伤后会释放出信号分子如血管内皮生长因子、基质细胞衍生因子-1，这些细胞因子可以促进EPCs的动员和募招，使得EPCs聚集在内皮细胞损伤部位迅速分化为成熟的内皮细胞［20］。然而，炎症和氧化应激直接影响EPCs的数量及功能，循环EPCs数量减少导致血管内皮功能障碍加快了心血管疾病的进展。因此，增强EPCs数量及功能是修复损伤血管内皮的根本措施。

保持内皮细胞功能及结构完整性对于冠心病的发生和发展有着重要作用，这一观点在1954年由Atlschul［21］提出，并且认为一个人的衰老程度与他自身内皮的衰老是一样的(one is as old as one's endothelium)。在1990年后期，提出了“内皮治疗”作为修复和维持内皮细胞健全的目标，2001年提出“内皮功能不全”的机制使得我们可以在早期干预致病途径并且可以减缓疾病的进展［22］。内皮治疗的生活方式干预包括戒烟、控制体质量、体育锻炼，心血管药物对于内皮细胞功能也有积极的作用，包括他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂以及血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂类药物。有研究表明运动可有效地降低促炎状态，通过增加血管一氧化氮产生及生物利用率来提高或恢复血管内皮功能［23］。内皮治疗的主要目的是使已损伤的血管内皮不再继续发展，延缓疾病的进展，最终提高患者的生活质量，减少经济负担以及致死、致残率［24］。

6 结论

炎症因子可通过多种途径导致血管内皮损伤及功能障碍，与心血管疾病的发病机制密切相关。因此，调节炎症途径可能是未来修复损伤的血管内皮及调节其功能障碍的有效方法。已有研究对大量心肌梗死患者进行抗炎治疗，但目前还无证据证实这一治疗方案可获益。还需更多临床试验和深入的研究。炎症与血管内皮之间的分子机制为改善内皮功能提供新的治疗干预方法及证据，从而为心血管疾病的预防和治疗带来新的希望。

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Research Progress of Inflammation and Vascular Endothelial Injury

WANG Chun，QIN Shaobo，LIPing
(Cardiovascular Internal Medicine，The Second Affiliated Hospital to Nanchang University，Nanchang 330006，Jiangxi，China)

血管内皮是一个多功能器官，主要在维持血管稳态、调节细胞的增殖及血管生成、预防血管内血栓形成、介导炎症与免疫反应等方面有重要作用。血管内皮损伤是冠心病、高血压、糖尿病等多种疾病发生、发展的重要病理基础。炎症、脂多糖、缺血-再灌注、氧化应激、各种物理化学因素等对血管内皮功能的损伤都具有重要影响。现主要对炎症对内皮损伤的机制进行综述，并探讨对内皮损伤修复的相关治疗策略。

内皮损伤;炎症;研究进展

The vascular endothelium is amultifunctional organ and plays an important role inmaintaining vascular homeostasis，regulating cell proliferation and angiogenesis，preserving a non-thrombogenic blood-tissue interface，and mediating inflammation and the immune response.There aremany types of chemical and physical factors that can influence vascular endothelial function.An injury to the vascular endothelium is a pathologic basis of coronary heart disease，hypertension，and diabetes，among others.This review will focus on themechanisms of inflammation in endothelial damage，and explore the related treatment strategies for endothelial damage repair.

endothelium injury;inflammation;research progress

1004-3934(2015)01-0089-04

R543

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.01.024

2014-06-09

王春(1988—)，在读硕士。主要从事高血压研究。Email:15870647512@163.com

李萍(1968—)，教授，主任医师，博士，主要从事高血压诊疗及心脏起搏和心脏电生理研究。Email:lipingsydney@163.com